Metotressato

Il metotrexato penetra nelle cellule attraverso il trasportatore dei folati ridotti, l’SLC19A1, la stessa porta d’ingresso della vitamina B9 naturale. Una volta all’interno, subisce una poliglutammazione che lo trattiene nella cellula e ne rafforza l’azione. Inibisce quindi la diidrofolato reduttasi, l’enzima che trasforma il diidrofolato in tetraidrofolato attivo. Senza questo tetraidrofolato, la cellula non può più fabbricare i nucleotidi del DNA e dell’RNA. Nella sua forma poliglutammata, il metotrexato blocca anche la timidilato sintasi, un altro enzima chiave della sintesi del DNA.

Nelle malattie autoimmuni, a basse dosi, domina un altro meccanismo. Il metotrexato inibisce l’AICAR transformilasi, il che provoca un accumulo di adenosina attorno alle cellule. Questa adenosina frena l’attivazione dei linfociti T e diminuisce la funzione dei linfociti B. È questa via che spiega l’effetto antinfiammatorio ricercato contro l’artrite reumatoide, distinto dall’effetto antiproliferativo utilizzato in oncologia.

Il metotrexato occupa due terreni ben diversi a seconda della dose. A bassa dose settimanale, serve come trattamento di fondo delle malattie infiammatorie: artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile e psoriasi. Calma l’infiammazione e rallenta i danni articolari o cutanei nel tempo.

Ad alta dose, diventa un agente di chemioterapia. È allora indicato in diverse leucemie e linfomi, nel cancro della mammella, nei tumori della testa e del collo e nei tumori trofoblastici gestazionali. Lo stesso farmaco cambia dunque completamente ruolo a seconda dello schema di prescrizione, il che spiega perché la dose e il ritmo siano fissati con tanta precisione.

Per le malattie autoimmuni, il metotrexato si assume una sola volta a settimana, in dose unica o frazionata nell’arco della giornata. Questo ritmo settimanale è la regola di sicurezza più importante del trattamento. Persone che lo hanno assunto una volta al giorno invece di una volta a settimana hanno presentato effetti indesiderati molto gravi, talvolta mortali. Il giorno di assunzione si sceglie e si mantiene da una settimana all’altra, per ancorare il punto di riferimento.

Il medico prescrive quasi sempre acido folico come accompagnamento, nella misura di 1 mg al giorno o di 5 a 7 mg a settimana, allo scopo di prevenire la tossicità del midollo osseo e ridurre alcuni effetti indesiderati. Il metotrexato non si sospende da soli, anche quando i sintomi si attenuano: il suo effetto di fondo si basa sulla continuità. Ogni modifica del ritmo o della dose passa dal medico.

Gli effetti indesiderati più frequenti sono digestivi: nausea, vomito, ulcerazioni delle mucose della bocca e perdita di appetito. Il fegato è l’organo da seguire da vicino. A bassa o media dose assunta per diversi mesi, un aumento delle transaminasi, l’ALT o l’AST, si verifica nel 15 al 50 % dei pazienti, il più delle volte lieve e transitorio; circa il 5 % supera il doppio del limite normale. A più lungo termine, quasi il 30 % dei pazienti sviluppa anomalie istologiche epatiche da lievi a moderate e dal 2 al 20 % una certa fibrosi.

Con gli schemi moderni, cioè da 5 a 15 mg in un’unica assunzione settimanale con integrazione di folati, la fibrosi e il danno epatico clinicamente manifesto restano rari, anche nel tempo. Gli effetti gravi da conoscere comprendono l’epatotossicità, la depressione midollare, le infezioni, l’insufficienza renale e la teratogenicità. Il metotrexato è classificato in categoria X e controindicato durante la gravidanza a causa del suo effetto sul feto.

Il metotrexato è un antagonista dei folati. Inibendo la diidrofolato reduttasi, riduce la disponibilità del tetraidrofolato e dei suoi derivati, e priva così la timidilato sintasi dei suoi substrati. Questa azione è anche l’origine della maggior parte dei suoi effetti indesiderati, perché i tessuti che si rinnovano in fretta, midollo osseo e mucose, dipendono dai folati. Il farmaco figura tra quelli che interferiscono con l’utilizzo dei folati e possono contribuire a una carenza.

Per questo l’integrazione con acido folico accompagna il trattamento. La somministrazione concomitante di circa 1 mg al giorno diminuisce la frequenza degli aumenti enzimatici epatici, senza ridurre l’efficacia del metotrexato. In caso di tossicità, è un’altra forma, l’acido folinico o leucovorina, che serve da trattamento di salvataggio. I folati alimentari si trovano soprattutto nelle verdure a foglia verde come gli spinaci e i broccoli, nei legumi, negli agrumi, nel fegato e nelle uova.

Diversi farmaci comuni aumentano il rischio di tossicità del metotrexato. I FANS, i salicilati e gli inibitori della pompa protonica modificano la sua eliminazione renale e possono elevare le sue concentrazioni ematiche. I farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche possono spostarlo, poiché esso stesso si lega a circa il 50 % a queste proteine. Il metotrexato è eliminato principalmente dal rene, e la sua emivita va da 3 a 10 ore alle basse dosi fino a 8 a 15 ore dopo un ciclo ad alta dose.

La sorveglianza biologica inquadra il trattamento. Associa un emocromo, la creatinina sierica e le transaminasi, eseguiti ogni settimana durante le prime 4 settimane, poi almeno due volte al mese. Questo monitoraggio permette di individuare precocemente un danno del midollo, del rene o del fegato e di aggiustare la dose. Fa parte integrante del trattamento, allo stesso titolo dell’assunzione settimanale stessa.