Méthotrexate

Le méthotrexate pénètre dans les cellules par le transporteur des folates réduits, le SLC19A1, la même porte d’entrée que la vitamine B9 naturelle. Une fois à l’intérieur, il subit une polyglutamation qui le retient dans la cellule et renforce son action. Il inhibe alors la dihydrofolate réductase, l’enzyme qui transforme le dihydrofolate en tétrahydrofolate actif. Sans ce tétrahydrofolate, la cellule ne peut plus fabriquer les nucléotides de l’ADN et de l’ARN. Sous sa forme polyglutamatée, le méthotrexate bloque aussi la thymidylate synthase, une autre enzyme clé de la synthèse de l’ADN.

Dans les maladies auto-immunes, aux faibles doses, un autre mécanisme domine. Le méthotrexate inhibe l’AICAR transformylase, ce qui provoque une accumulation d’adénosine autour des cellules. Cette adénosine freine l’activation des lymphocytes T et diminue la fonction des lymphocytes B. C’est cette voie qui explique l’effet anti-inflammatoire recherché contre la polyarthrite, distinct de l’effet antiprolifératif utilisé en cancérologie.

Le méthotrexate occupe deux terrains bien différents selon la dose. À faible dose hebdomadaire, il sert de traitement de fond des maladies inflammatoires : polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile idiopathique et psoriasis. Il calme l’inflammation et ralentit les dégâts articulaires ou cutanés sur la durée.

À forte dose, il devient un agent de chimiothérapie. Il est alors indiqué dans plusieurs leucémies et lymphomes, le cancer du sein, les cancers de la tête et du cou et les tumeurs trophoblastiques gestationnelles. Le même médicament change donc complètement de rôle selon le schéma de prescription, ce qui explique pourquoi la dose et le rythme sont fixés avec autant de précision.

Pour les maladies auto-immunes, le méthotrexate se prend une seule fois par semaine, en dose unique ou fractionnée sur la journée. Ce rythme hebdomadaire est la règle de sécurité la plus importante du traitement. Des personnes qui l’ont pris une fois par jour au lieu d’une fois par semaine ont présenté des effets indésirables très graves, parfois mortels. Le jour de prise se choisit et se garde d’une semaine à l’autre, pour ancrer le repère.

Le médecin prescrit presque toujours de l’acide folique en accompagnement, à raison de 1 mg par jour ou de 5 à 7 mg par semaine, afin de prévenir la toxicité de la moelle osseuse et de réduire certains effets indésirables. Le méthotrexate ne s’arrête pas seul, même quand les symptômes s’apaisent : son effet de fond repose sur la continuité. Toute modification du rythme ou de la dose passe par le médecin.

Les effets indésirables les plus fréquents sont digestifs : nausées, vomissements, ulcérations des muqueuses de la bouche et perte d’appétit. Le foie est l’organe à suivre de près. Sous faible ou moyenne dose prise sur plusieurs mois, une élévation des transaminases, l’ALAT ou l’ASAT, survient chez 15 à 50 % des patients, le plus souvent légère et transitoire ; environ 5 % dépassent deux fois la limite normale. À plus long terme, près de 30 % des patients développent des anomalies histologiques hépatiques légères à modérées et 2 à 20 % une certaine fibrose.

Avec les schémas modernes, soit 5 à 15 mg en une prise hebdomadaire avec supplémentation en folates, la fibrose et l’atteinte hépatique cliniquement manifeste restent rares, même sur la durée. Les effets graves à connaître comprennent l’hépatotoxicité, la dépression médullaire, les infections, l’insuffisance rénale et la tératogénicité. Le méthotrexate est classé catégorie X et contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son effet sur le fœtus.

Le méthotrexate est un antagoniste des folates. En inhibant la dihydrofolate réductase, il réduit la disponibilité du tétrahydrofolate et de ses dérivés, et prive ainsi la thymidylate synthase de ses substrats. Cette action est aussi la source de la plupart de ses effets indésirables, car les tissus qui se renouvellent vite, moelle osseuse et muqueuses, dépendent des folates. Le médicament figure parmi ceux qui interfèrent avec l’utilisation des folates et peuvent contribuer à une carence.

C’est pourquoi la supplémentation en acide folique accompagne le traitement. L’administration concomitante d’environ 1 mg par jour diminue la fréquence des élévations enzymatiques hépatiques, sans réduire l’efficacité du méthotrexate. En cas de toxicité, c’est une autre forme, l’acide folinique ou leucovorine, qui sert de traitement de sauvetage. Les folates alimentaires se trouvent surtout dans les légumes à feuilles vertes comme l’épinard et le brocoli, les légumineuses, les agrumes, le foie et les œufs.

Plusieurs médicaments courants majorent le risque de toxicité du méthotrexate. Les AINS, les salicylés et les inhibiteurs de la pompe à protons modifient son élimination rénale et peuvent élever ses concentrations sanguines. Les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques peuvent le déplacer, car il se lie lui-même à environ 50 % à ces protéines. Le méthotrexate est éliminé principalement par le rein, et sa demi-vie va de 3 à 10 heures aux faibles doses jusqu’à 8 à 15 heures après une cure à forte dose.

La surveillance biologique encadre le traitement. Elle associe un hémogramme, la créatinine sérique et les transaminases, réalisés chaque semaine pendant les 4 premières semaines, puis au moins deux fois par mois. Ce suivi permet de repérer tôt une atteinte de la moelle, du rein ou du foie et d’ajuster la dose. Il fait partie intégrante du traitement, au même titre que la prise hebdomadaire elle-même.