Methotrexat

Methotrexat gelangt über den Transporter für reduzierte Folate, SLC19A1, in die Zellen, dieselbe Eintrittspforte wie das natürliche Vitamin B9. Im Inneren angekommen, unterliegt es einer Polyglutamierung, die es in der Zelle zurückhält und seine Wirkung verstärkt. Es hemmt dann die Dihydrofolat-Reduktase, das Enzym, das Dihydrofolat in aktives Tetrahydrofolat umwandelt. Ohne dieses Tetrahydrofolat kann die Zelle die Nukleotide von DNA und RNA nicht mehr bilden. In seiner polyglutamierten Form blockiert Methotrexat auch die Thymidylat-Synthase, ein weiteres Schlüsselenzym der DNA-Synthese.

Bei Autoimmunerkrankungen, in niedrigen Dosen, überwiegt ein anderer Mechanismus. Methotrexat hemmt die AICAR-Transformylase, was zu einer Anhäufung von Adenosin um die Zellen herum führt. Dieses Adenosin bremst die Aktivierung der T-Lymphozyten und verringert die Funktion der B-Lymphozyten. Es ist dieser Weg, der die gesuchte entzündungshemmende Wirkung gegen die rheumatoide Arthritis erklärt, verschieden von der antiproliferativen Wirkung, die in der Onkologie genutzt wird.

Methotrexat besetzt je nach Dosis zwei ganz unterschiedliche Bereiche. In niedriger wöchentlicher Dosis dient es als Basistherapie entzündlicher Erkrankungen: rheumatoide Arthritis, juvenile idiopathische Arthritis und Psoriasis. Es beruhigt die Entzündung und verlangsamt die Gelenk- oder Hautschäden über die Zeit.

In hoher Dosis wird es zu einem Chemotherapeutikum. Es ist dann bei mehreren Leukämien und Lymphomen, bei Brustkrebs, bei Kopf-Hals-Krebs und bei gestationsbedingten Trophoblasttumoren indiziert. Dasselbe Medikament wechselt also je nach Verordnungsschema vollständig seine Rolle, was erklärt, warum Dosis und Rhythmus mit so viel Genauigkeit festgelegt werden.

Bei Autoimmunerkrankungen wird Methotrexat nur einmal pro Woche eingenommen, als Einzeldosis oder über den Tag verteilt. Dieser wöchentliche Rhythmus ist die wichtigste Sicherheitsregel der Behandlung. Menschen, die es einmal täglich statt einmal wöchentlich eingenommen haben, hatten sehr schwere, mitunter tödliche Nebenwirkungen. Der Einnahmetag wird gewählt und von einer Woche zur nächsten beibehalten, um den Bezugspunkt zu verankern.

Der Arzt verschreibt fast immer begleitend Folsäure, und zwar 1 mg pro Tag oder 5 bis 7 mg pro Woche, um die Knochenmarktoxizität zu verhindern und bestimmte Nebenwirkungen zu verringern. Methotrexat wird nicht eigenmächtig abgesetzt, selbst wenn die Symptome nachlassen: Seine Basiswirkung beruht auf der Kontinuität. Jede Änderung des Rhythmus oder der Dosis läuft über den Arzt.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind verdauungsbezogen: Übelkeit, Erbrechen, Geschwüre der Mundschleimhäute und Appetitverlust. Die Leber ist das Organ, das eng zu überwachen ist. Unter niedriger oder mittlerer Dosis über mehrere Monate tritt bei 15 bis 50 % der Patienten ein Anstieg der Transaminasen, ALT oder AST, auf, meist leicht und vorübergehend; etwa 5 % überschreiten das Doppelte der normalen Grenze. Längerfristig entwickeln fast 30 % der Patienten leichte bis mäßige histologische Leberveränderungen und 2 bis 20 % eine gewisse Fibrose.

Mit modernen Schemata, also 5 bis 15 mg in einer einzigen wöchentlichen Einnahme mit Folat-Ergänzung, bleiben Fibrose und klinisch manifeste Leberschädigung selten, auch über die Zeit. Zu den ernsten Wirkungen, die man kennen sollte, gehören Lebertoxizität, Knochenmarkdepression, Infektionen, Nierenversagen und Teratogenität. Methotrexat ist in Kategorie X eingestuft und während der Schwangerschaft aufgrund seiner Wirkung auf den Fötus kontraindiziert.

Methotrexat ist ein Folat-Antagonist. Durch die Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase verringert es die Verfügbarkeit von Tetrahydrofolat und seinen Derivaten und entzieht so der Thymidylat-Synthase ihre Substrate. Diese Wirkung ist auch die Quelle der meisten seiner Nebenwirkungen, denn die sich schnell erneuernden Gewebe, Knochenmark und Schleimhäute, sind auf Folate angewiesen. Das Medikament gehört zu jenen, die die Nutzung der Folate stören und zu einem Mangel beitragen können.

Deshalb begleitet die Folsäure-Ergänzung die Behandlung. Die gleichzeitige Gabe von etwa 1 mg pro Tag verringert die Häufigkeit der Anstiege der Leberenzyme, ohne die Wirksamkeit des Methotrexats zu mindern. Bei Toxizität dient eine andere Form, Folinsäure oder Leucovorin, als Rettungsbehandlung. Nahrungsfolate finden sich vor allem in grünem Blattgemüse wie Spinat und Brokkoli, in Hülsenfrüchten, Zitrusfrüchten, Leber und Eiern.

Mehrere gängige Medikamente erhöhen das Risiko einer Methotrexat-Toxizität. NSAR, Salicylate und Protonenpumpenhemmer verändern seine renale Ausscheidung und können seine Blutkonzentrationen erhöhen. Stark an Plasmaproteine gebundene Medikamente können es verdrängen, da es selbst zu etwa 50 % an diese Proteine bindet. Methotrexat wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, und seine Halbwertszeit reicht von 3 bis 10 Stunden bei niedrigen Dosen bis zu 8 bis 15 Stunden nach einer Hochdosiskur.

Die Laborüberwachung rahmt die Behandlung ein. Sie verbindet ein Blutbild, das Serumkreatinin und die Transaminasen, in den ersten 4 Wochen jede Woche durchgeführt, danach mindestens zweimal im Monat. Diese Überwachung erlaubt es, eine Schädigung des Marks, der Niere oder der Leber früh zu erkennen und die Dosis anzupassen. Sie ist fester Bestandteil der Behandlung, ebenso wie die wöchentliche Einnahme selbst.