Metotrexato

El metotrexato entra en las células por el transportador de folatos reducidos, el SLC19A1, la misma puerta de entrada que la vitamina B9 natural. Una vez dentro, sufre una poliglutamación que lo retiene en la célula y refuerza su acción. Inhibe entonces la dihidrofolato reductasa, la enzima que transforma el dihidrofolato en tetrahidrofolato activo. Sin este tetrahidrofolato, la célula ya no puede fabricar los nucleótidos del ADN y del ARN. En su forma poliglutamada, el metotrexato bloquea también la timidilato sintasa, otra enzima clave de la síntesis del ADN.

En las enfermedades autoinmunes, a dosis bajas, domina otro mecanismo. El metotrexato inhibe la AICAR transformilasa, lo que provoca una acumulación de adenosina alrededor de las células. Esta adenosina frena la activación de los linfocitos T y disminuye la función de los linfocitos B. Es esta vía la que explica el efecto antiinflamatorio buscado contra la artritis reumatoide, distinto del efecto antiproliferativo utilizado en oncología.

El metotrexato ocupa dos terrenos muy diferentes según la dosis. A dosis semanal baja, sirve como tratamiento de fondo de las enfermedades inflamatorias: artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil y psoriasis. Calma la inflamación y ralentiza los daños articulares o cutáneos con el tiempo.

A dosis alta, se convierte en un agente de quimioterapia. Está entonces indicado en varias leucemias y linfomas, el cáncer de mama, los cánceres de cabeza y cuello y los tumores trofoblásticos gestacionales. El mismo medicamento cambia por tanto por completo de papel según el esquema de prescripción, lo que explica por qué la dosis y el ritmo se fijan con tanta precisión.

Para las enfermedades autoinmunes, el metotrexato se toma una sola vez por semana, en dosis única o fraccionada a lo largo del día. Este ritmo semanal es la regla de seguridad más importante del tratamiento. Personas que lo tomaron una vez al día en lugar de una vez por semana presentaron efectos adversos muy graves, a veces mortales. El día de la toma se elige y se mantiene de una semana a otra, para anclar el punto de referencia.

El médico prescribe casi siempre ácido fólico como acompañamiento, a razón de 1 mg al día o de 5 a 7 mg por semana, con el fin de prevenir la toxicidad de la médula ósea y reducir ciertos efectos adversos. El metotrexato no se suspende por cuenta propia, incluso cuando los síntomas se calman: su efecto de fondo se basa en la continuidad. Toda modificación del ritmo o de la dosis pasa por el médico.

Los efectos adversos más frecuentes son digestivos: náuseas, vómitos, ulceraciones de las mucosas de la boca y pérdida del apetito. El hígado es el órgano que hay que seguir de cerca. A dosis baja o media tomada durante varios meses, una elevación de las transaminasas, la ALT o la AST, aparece en el 15 al 50 % de los pacientes, casi siempre leve y transitoria; alrededor del 5 % superan el doble del límite normal. A más largo plazo, cerca del 30 % de los pacientes desarrollan anomalías histológicas hepáticas de leves a moderadas y del 2 al 20 % cierta fibrosis.

Con los esquemas modernos, es decir de 5 a 15 mg en una toma semanal con suplementación de folatos, la fibrosis y el daño hepático clínicamente manifiesto siguen siendo raros, incluso con el tiempo. Los efectos graves que hay que conocer comprenden la hepatotoxicidad, la depresión medular, las infecciones, la insuficiencia renal y la teratogenicidad. El metotrexato está clasificado en la categoría X y contraindicado durante el embarazo debido a su efecto sobre el feto.

El metotrexato es un antagonista de los folatos. Al inhibir la dihidrofolato reductasa, reduce la disponibilidad del tetrahidrofolato y de sus derivados, y priva así a la timidilato sintasa de sus sustratos. Esta acción es también el origen de la mayoría de sus efectos adversos, porque los tejidos que se renuevan rápido, la médula ósea y las mucosas, dependen de los folatos. El medicamento figura entre los que interfieren con el uso de los folatos y pueden contribuir a una carencia.

Por eso la suplementación con ácido fólico acompaña al tratamiento. La administración concomitante de alrededor de 1 mg al día disminuye la frecuencia de las elevaciones enzimáticas hepáticas, sin reducir la eficacia del metotrexato. En caso de toxicidad, es otra forma, el ácido folínico o leucovorina, la que sirve de tratamiento de rescate. Los folatos alimentarios se encuentran sobre todo en las verduras de hoja verde como la espinaca y el brócoli, las legumbres, los cítricos, el hígado y los huevos.

Varios medicamentos comunes aumentan el riesgo de toxicidad del metotrexato. Los AINE, los salicilatos y los inhibidores de la bomba de protones modifican su eliminación renal y pueden elevar sus concentraciones sanguíneas. Los medicamentos fuertemente unidos a las proteínas plasmáticas pueden desplazarlo, ya que él mismo se une en torno al 50 % a estas proteínas. El metotrexato se elimina principalmente por el riñón, y su semivida va de 3 a 10 horas a dosis bajas hasta 8 a 15 horas tras una cura a dosis alta.

La vigilancia biológica encuadra el tratamiento. Combina un hemograma, la creatinina sérica y las transaminasas, realizados cada semana durante las 4 primeras semanas, y luego al menos dos veces al mes. Este seguimiento permite detectar pronto un daño de la médula, del riñón o del hígado y ajustar la dosis. Forma parte integrante del tratamiento, al igual que la toma semanal en sí misma.