Metformina e stanchezza: la metformina causa stanchezza, e quali altre cause cercare?

La stanchezza non figura tra gli effetti indesiderati riconosciuti della metformina in Europa, ma le informazioni di prescrizione statunitensi riportano un’astenia un po’ più frequente che con il placebo. La stanchezza può anche comparire durante il trattamento per ragioni indirette.

Il riassunto delle caratteristiche del prodotto del Glucophage, la metformina di riferimento, nella versione britannica rivista nel 2025, non annovera la stanchezza tra gli effetti indesiderati. Cita come molto comuni i disturbi digestivi (nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, perdita di appetito) e come comuni il calo della vitamina B12 e le alterazioni del gusto¹. Le informazioni di prescrizione statunitensi, di stesura più datata, riportano i risultati di uno studio contro placebo in monoterapia: casi di astenia sono stati segnalati dal 9,2% dei 145 pazienti in terapia con metformina, contro il 5,5% dei 141 pazienti con placebo².

La differenza tra i due gruppi dello studio statunitense resta modesta, e l’astenia figura molto dopo la diarrea (53,2% contro 11,7%). Le informazioni di prescrizione non dicono se questa astenia accompagnasse i disturbi digestivi di inizio trattamento o dipendesse da un altro meccanismo.

La stanchezza è uno dei sintomi più comuni del diabete di tipo 2 in sé: una meta-analisi di 32 studi la stima al 50% in questi pazienti. Esiste quindi prima di qualsiasi questione legata al trattamento.

Questa meta-analisi, che riguarda quasi 35.000 persone con diabete di tipo 2, individua due fattori legati in modo costante alla stanchezza: la depressione e la mancanza di attività fisica³. Una revisione più datata descrive la stanchezza nel diabete come un fenomeno a più livelli. Unisce cause fisiologiche (glicemia troppo alta o troppo bassa, infiammazione, complicanze), cause psicologiche (disagio legato alla malattia, depressione) e cause legate allo stile di vita (sonno, sedentarietà, peso)⁴.

Gli sbalzi della glicemia, verso l’alto come verso il basso, sono associati alla stanchezza. In uno studio citato da questa revisione, pazienti trattati con insulina si sentivano stanchi durante le iperglicemie, prima ancora di avere sete o di urinare più spesso⁴. Quando una persona inizia la metformina nel momento in cui le viene scoperto il diabete, la stanchezza che attribuisce al farmaco può benissimo dipendere dalla malattia stessa.

Anche altre cause, senza legame diretto con il diabete, meritano di essere escluse. Una revisione dell’Accademia americana dei medici di famiglia annovera tra le cause di stanchezza da ricercare un’anemia o una carenza di ferro, un funzionamento rallentato della tiroide, le apnee notturne e gli effetti indesiderati di altri farmaci⁵. Le apnee notturne sono molto frequenti nel diabete di tipo 2 associato a obesità: nello studio Sleep AHEAD oltre l’86% dei 306 partecipanti ne presentava almeno una forma lieve alla registrazione del sonno⁶. Passano spesso inosservate perché si verificano durante la notte. Un russare forte, pause respiratorie notate da chi sta vicino o sonnolenza durante il giorno devono far pensare a questa pista.

Assunta da sola, la metformina non provoca ipoglicemia nelle normali condizioni d’uso. Il rischio compare quando è associata all’insulina o ad altri antidiabetici.

Il riassunto europeo delle caratteristiche del prodotto precisa che la metformina in monoterapia non provoca ipoglicemia e quindi non influisce sulla guida, ma che occorre prudenza in associazione con insulina, sulfaniluree o glinidi¹. Le informazioni di prescrizione statunitensi aggiungono che un’ipoglicemia può verificarsi in caso di apporto calorico insufficiente, sforzo fisico intenso non compensato o consumo di alcol².

Una stanchezza improvvisa accompagnata da sudorazione, tremori, fame o palpitazioni, soprattutto in una persona che assume anche una sulfanilurea o insulina, fa pensare a un’ipoglicemia. Si verifica misurando la glicemia al momento dei sintomi.

È una pista seria quando il trattamento dura da diversi anni: la metformina è associata a un calo della vitamina B12, e la stanchezza fa parte dei segni di una carenza.

Una meta-analisi di 31 studi rileva un rischio di carenza di B12 moltiplicato per 2,09 nelle persone in terapia con metformina, con un effetto che aumenta con la dose e la durata del trattamento⁷. Nella coorte statunitense DPPOS la quota di livelli bassi o borderline raggiungeva il 20,3% contro il 15,6% con il placebo dopo 13 anni⁸. La carenza di B12 provoca anemia, con stanchezza, affanno e pallore, e disturbi dei nervi come formicolii o intorpidimento dei piedi⁹.

Dal 2022 il foglietto illustrativo della metformina consiglia di controllare il livello di B12 quando si sospetta una carenza e di prendere in considerazione un monitoraggio periodico nelle persone a rischio¹⁰. La vitamina B12 contribuisce alla riduzione della stanchezza e dell’affaticamento e al normale metabolismo energetico, ma questa proprietà non dice nulla di una stanchezza che abbia un’altra causa. Il dosaggio nel sangue permette di sapere se questa pista è pertinente, e qualsiasi integrazione si decide con il medico o il farmacista.

Possono stancare in modo indiretto. La nausea, la diarrea e la perdita di appetito di inizio trattamento riducono gli apporti e disturbano la vita quotidiana, il che può tradursi in stanchezza.

I disturbi digestivi sono l’effetto indesiderato più frequente della metformina. Una revisione di Bonnet e Scheen ricorda che colpiscono una parte importante dei pazienti, soprattutto all’inizio della terapia, e che una parte di loro non tollera dosi sufficienti¹¹. I meccanismi restano poco conosciuti: accumulo del farmaco nell’intestino, modifica del microbiota, effetto sugli acidi biliari.

Questi disturbi scompaiono per lo più spontaneamente¹. I foglietti illustrativi raccomandano di suddividere la dose in due o tre assunzioni durante o dopo i pasti e di aumentarla gradualmente. Esiste anche una forma a rilascio prolungato che può migliorare la tollerabilit๹. Questi aggiustamenti spettano al medico, che può anche verificare che una diarrea prolungata non abbia causato disidratazione.

Nei volontari sani è stato misurato un lieve effetto sulla capacità di sforzo massima, senza che la sensazione di fatica cambiasse. La sua portata nella vita di tutti i giorni non è dimostrata.

La metformina frena moderatamente una fase della produzione di energia nei mitocondri. In uno studio crossover in doppio cieco condotto su 17 adulti sani, 7-9 giorni di metformina (2000 mg al giorno a fine periodo) hanno ridotto il consumo massimo di ossigeno del 2,7% e la durata dello sforzo del 4,1%. La percezione dello sforzo, invece, non è cambiata¹².

Queste differenze sono statisticamente significative ma piccole, e lo studio non riguardava né persone con diabete né una stanchezza percepita nella vita quotidiana. Non consente di attribuire alla metformina una stanchezza cronica. Nella meta-analisi citata sopra, l’attività fisica figura del resto tra i due soli fattori legati in modo costante alla stanchezza nelle persone con diabete³.

Una stanchezza che dura, peggiora o si accompagna ad altri segni merita di essere segnalata al medico, senza sospendere né modificare la metformina di propria iniziativa.

Alcuni segni orientano verso una causa precisa e giustificano un parere rapido:

• una grande debolezza con dolori muscolari, dolori addominali, affanno insolito e sensazione di freddo, che può far pensare a un’acidosi lattica, complicanza molto rara ma grave: richiede di rivolgersi d’urgenza a un medico;
• sudorazione, tremori e fame improvvisa, soprattutto in associazione con insulina o una sulfanilurea, che fanno pensare a un’ipoglicemia;
• formicolii, intorpidimento di piedi o mani, pallore o affanno sotto sforzo, che fanno pensare a una carenza di vitamina B12 o a un’anemia;
• sete intensa, urine abbondanti e dimagrimento, che indicano una glicemia troppo alta;
• una tristezza persistente, perdita di interesse o disturbi del sonno, che possono segnalare una depressione.

Il medico dispone di esami semplici per fare chiarezza: glicemia ed emoglobina glicata, emocromo, dosaggio della vitamina B12, funzionalità renale e tiroidea. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto ricorda che l’acidosi lattica si manifesta con astenia accompagnata da crampi, dolori addominali e difficoltà respiratorie, e che questi sintomi richiedono un consulto medico immediato¹. Le altre cause di stanchezza si ricercano senza urgenza, con questi semplici esami.