Metformina

La metformina appartiene alla famiglia delle biguanidi. Entra soprattutto nelle cellule del fegato attraverso un trasportatore chiamato OCT1, il trasportatore dei cationi organici 1, il che concentra la sua azione su questo organo. All’interno delle cellule, inibisce il complesso I della catena respiratoria dei mitocondri, le centrali energetiche della cellula. Questa inibizione riduce la produzione di ATP, la molecola che immagazzina l’energia, fa salire il rapporto AMP:ATP e attiva l’AMPK, un enzima che coglie lo stato energetico della cellula.

Il suo effetto centrale è frenare la gluconeogenesi epatica, la produzione di glucosio da parte del fegato. Producendo meno zucchero, il fegato ne riversa meno nel sangue e la glicemia si abbassa. Secondo lavori sul suo meccanismo, la metformina inibirebbe anche la glicerofosfato deidrogenasi mitocondriale, la mGPD, un enzima della navetta del glicerofosfato, il che limiterebbe la produzione di glucosio a partire dal glicerolo e dal lattato. La portata di questa via alle dosi terapeutiche resta oggetto di dibattito. Queste leve agiscono sul fegato più che sul pancreas.

La metformina viene prescritta nel diabete di tipo 2 per abbassare la glicemia. La sua azione si basa sulla farmacologia descritta sopra: frenando la produzione di glucosio da parte del fegato, riduce la quantità di zucchero rilasciata nel sangue tra i pasti e durante essi. Non viene metabolizzata dal fegato e viene eliminata in forma immodificata dal rene, con un’emivita di circa 6,2 ore. Questa eliminazione renale spiega perché la funzione dei reni condiziona il suo impiego.

Nella quotidianità, si assume durante o dopo un pasto, ripartita su due o tre assunzioni al giorno, il che segue la sua emivita relativamente breve. La dose viene aumentata progressivamente all’inizio del trattamento per migliorare la tolleranza digestiva. La regolarità delle assunzioni sostiene il controllo della glicemia nell’arco dell’intera giornata. Non la si interrompe di propria iniziativa: ogni aggiustamento si decide con il medico che segue il trattamento.

I disturbi digestivi sono gli effetti più comuni: nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita di appetito. Sono molto comuni, con una frequenza di almeno 1 persona su 10, compaiono soprattutto all’inizio del trattamento e scompaiono il più delle volte spontaneamente. L’assunzione durante il pasto e l’aumento progressivo della dose mirano proprio a limitarli. Un disturbo del gusto, spesso un sapore metallico, è comune, con una frequenza di almeno 1 su 100 e di meno di 1 su 10.

L’acidosi lattica è un effetto molto raro, meno di 1 caso su 10.000, ma grave. Il suo rischio aumenta soprattutto in caso di insufficienza renale, insufficienza cardiaca e consumo di alcol. Una revisione Cochrane non ha riscontrato alcun caso di acidosi lattica su 70.490 anni-paziente di esposizione alla metformina, con il limite superiore dell’incidenza stimata pari a 4,3 casi ogni 100.000 anni-paziente, una cifra paragonabile a quella dei pazienti non trattati. Il monitoraggio medico si concentra proprio sulle situazioni in cui questo rischio si eleva.

La metformina riduce l’assorbimento della vitamina B12. Il meccanismo documentato è un’interferenza, dipendente dal calcio, nel legame tra il fattore intrinseco e la vitamina B12 a livello dell’ileo terminale, l’ultima porzione dell’intestino tenue dove questa vitamina viene captata. Disturbata in questo punto, la B12 alimentare passa meno bene nell’organismo. L’effetto si instaura soprattutto con il passare del tempo.

Da giugno 2022, l’agenzia britannica del farmaco, la MHRA, classifica il calo di vitamina B12 come un effetto comune della metformina, che interessa fino a 1 persona su 10, soprattutto alle dosi elevate o in un trattamento prolungato. Raccomanda di dosare la B12 nei pazienti a rischio o che presentano sintomi. Questo dosaggio fa parte dei riferimenti che il monitoraggio può verificare. Orienta verso un apporto quando il calo si conferma.

La vitamina B12 è il punto in cui il piatto incontra ciò che il trattamento sposta. Si trova solo negli alimenti di origine animale: i pesci, le carni, il pollame, le uova, il latte e i latticini. Gli alimenti vegetali non la contengono naturalmente, tranne quando sono arricchiti. Un piatto che dà un posto regolare al salmone, alle uova, al formaggio o a una carne sostiene quindi l’apporto di partenza.

Questo apporto alimentare conserva tutto il suo interesse, ma incontra un limite proprio della metformina. Quando il farmaco ostacola la captazione della B12 a livello dell’ileo, aumentare la quota di questi alimenti non colma sempre lo scarto, poiché è la fase di assorbimento a essere in causa. È qui che un apporto mirato acquista senso, in aggiunta al suo trattamento, mai al suo posto. La scelta del dosaggio si legge allora insieme al monitoraggio biologico.

La funzione renale governa l’impiego della metformina, poiché il rene la elimina. È controindicata quando la velocità di filtrazione glomerulare stimata, l’eGFR, è inferiore a 30 mL/min/1,73 m². Tra 30 e 44, la dose è ridotta a un massimo di 1.000 mg al giorno. La funzione renale si valuta prima dell’inizio e poi almeno una volta all’anno.

Alcune situazioni impongono di interrompere il trattamento: un esame con mezzo di contrasto iodato nei pazienti con funzione renale ridotta, tra 30 e 60 di eGFR, un danno al fegato, un alcolismo, un’insufficienza cardiaca o un’iniezione intra-arteriosa. La funzione renale viene allora rivalutata 48 ore dopo prima di riprendere. L’alcol aumenta il rischio di acidosi lattica: il suo metabolismo sposta il rapporto NAD+/NADH verso il NADH, il che riduce la capacità del fegato di eliminare il lattato. Questi punti delimitano il dialogo con l’équipe curante.