Metformin und Müdigkeit: Macht Metformin müde, und welche anderen Ursachen kommen infrage?

Müdigkeit zählt in Europa nicht zu den anerkannten Nebenwirkungen von Metformin, doch die US-amerikanische Fachinformation verzeichnet eine Asthenie etwas häufiger als unter Placebo. Müdigkeit kann während der Behandlung auch aus indirekten Gründen auftreten.

Die Fachinformation von Glucophage, dem Referenzpräparat für Metformin, führt in ihrer 2025 überarbeiteten britischen Fassung Müdigkeit nicht unter den Nebenwirkungen. Als sehr häufig nennt sie Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Appetitverlust) und als häufig die Abnahme des Vitamin B12 sowie Geschmacksstörungen¹. Die US-amerikanische Fachinformation, deren Text älter ist, berichtet über die Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie in Monotherapie: Eine Asthenie wurde von 9,2 % der 145 Patienten unter Metformin angegeben, gegenüber 5,5 % der 141 Patienten unter Placebo².

Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen der US-Studie bleibt gering, und die Asthenie liegt dort weit hinter dem Durchfall (53,2 % gegenüber 11,7 %). Die Fachinformation sagt nicht, ob diese Asthenie die Verdauungsbeschwerden zu Behandlungsbeginn begleitete oder auf einen anderen Mechanismus zurückging.

Müdigkeit gehört zu den häufigsten Symptomen des Typ-2-Diabetes selbst: Eine Metaanalyse von 32 Studien beziffert sie bei diesen Patienten auf 50 %. Sie besteht also schon vor jeder Frage nach der Behandlung.

Diese Metaanalyse, die fast 35.000 Menschen mit Typ-2-Diabetes umfasst, findet zwei Faktoren, die durchgehend mit Müdigkeit verbunden sind: die Depression und der Bewegungsmangel³. Eine ältere Übersichtsarbeit beschreibt die Müdigkeit bei Diabetes als vielschichtiges Phänomen. Sie vereint körperliche Ursachen (zu hoher oder zu niedriger Blutzucker, Entzündung, Komplikationen), psychische Ursachen (krankheitsbedingte Belastung, Depression) und Ursachen, die mit dem Lebensstil zusammenhängen (Schlaf, Bewegungsmangel, Gewicht)⁴.

Blutzuckerschwankungen nach oben wie nach unten sind mit Müdigkeit verbunden. In einer von dieser Übersichtsarbeit zitierten Studie fühlten sich mit Insulin behandelte Patienten bei Überzuckerung müde, noch bevor sie Durst bekamen oder häufiger Wasser lassen mussten⁴. Wenn jemand Metformin zu dem Zeitpunkt beginnt, an dem der Diabetes entdeckt wird, kann die Müdigkeit, die er dem Medikament zuschreibt, ebenso gut von der Krankheit selbst kommen.

Auch andere Ursachen ohne direkten Bezug zum Diabetes sollten ausgeschlossen werden. Eine Übersichtsarbeit der Amerikanischen Akademie der Hausärzte zählt zu den abzuklärenden Ursachen von Müdigkeit eine Anämie oder einen Eisenmangel, eine Schilddrüsenunterfunktion, Schlafapnoe und die Nebenwirkungen anderer Medikamente⁵. Schlafapnoe ist bei Typ-2-Diabetes mit Adipositas sehr häufig: In der Studie Sleep AHEAD wiesen mehr als 86 % der 306 Teilnehmenden bei der Schlafaufzeichnung mindestens eine leichte Form auf⁶. Sie bleibt oft unbemerkt, weil sie nachts auftritt. Lautes Schnarchen, von Angehörigen bemerkte Atemaussetzer oder Tagesschläfrigkeit sollten an diese Spur denken lassen.

Allein eingenommen verursacht Metformin unter üblichen Anwendungsbedingungen keine Unterzuckerung. Das Risiko entsteht bei Kombination mit Insulin oder anderen Antidiabetika.

Die europäische Fachinformation hält fest, dass Metformin als Monotherapie keine Unterzuckerung verursacht und daher die Verkehrstüchtigkeit nicht beeinträchtigt, dass bei Kombination mit Insulin, Sulfonylharnstoffen oder Gliniden jedoch Vorsicht geboten ist¹. Die US-amerikanische Fachinformation ergänzt, dass eine Unterzuckerung bei unzureichender Kalorienzufuhr, intensiver nicht ausgeglichener körperlicher Anstrengung oder Alkoholkonsum auftreten kann².

Eine plötzliche Müdigkeit mit Schwitzen, Zittern, Hunger oder Herzklopfen, vor allem bei Menschen, die zusätzlich einen Sulfonylharnstoff oder Insulin einnehmen, deutet auf eine Unterzuckerung hin. Sie lässt sich durch eine Blutzuckermessung während der Symptome überprüfen.

Das ist eine ernst zu nehmende Spur, wenn die Behandlung schon mehrere Jahre dauert: Metformin ist mit einer Abnahme des Vitamin B12 verbunden, und Müdigkeit gehört zu den Anzeichen eines Mangels.

Eine Metaanalyse von 31 Studien stellt bei Personen unter Metformin ein um das 2,09-Fache erhöhtes Risiko für einen B12-Mangel fest, mit einem Effekt, der mit Dosis und Behandlungsdauer zunimmt⁷. In der US-amerikanischen DPPOS-Kohorte erreichte der Anteil niedriger oder grenzwertiger Werte 20,3 % gegenüber 15,6 % unter Placebo nach 13 Jahren⁸. Ein B12-Mangel führt zu Anämie mit Müdigkeit, Atemnot und Blässe sowie zu Nervenschäden wie Kribbeln oder Taubheitsgefühlen in den Füßen⁹.

Seit 2022 empfiehlt die Packungsbeilage von Metformin, den B12-Spiegel bei Verdacht auf einen Mangel zu kontrollieren und bei Risikopersonen eine regelmäßige Kontrolle in Betracht zu ziehen¹⁰. Vitamin B12 trägt zur Verringerung von Müdigkeit und Ermüdung und zu einem normalen Energiestoffwechsel bei, doch diese Eigenschaft sagt nichts über eine Müdigkeit aus, die eine andere Ursache hat. Die Blutuntersuchung zeigt, ob diese Spur zutrifft, und über jede Ergänzung entscheiden Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Sie können indirekt müde machen. Übelkeit, Durchfall und Appetitverlust zu Behandlungsbeginn verringern die Nahrungszufuhr und stören den Alltag, was sich in Müdigkeit äußern kann.

Verdauungsbeschwerden sind die häufigste Nebenwirkung von Metformin. Eine Übersichtsarbeit von Bonnet und Scheen erinnert daran, dass sie einen großen Teil der Patienten betreffen, vor allem zu Behandlungsbeginn, und dass ein Teil von ihnen ausreichende Dosen nicht verträgt¹¹. Die Mechanismen sind noch wenig bekannt: Anreicherung des Medikaments im Darm, Veränderung der Darmflora, Wirkung auf die Gallensäuren.

Diese Beschwerden verschwinden meist von selbst¹. Die Packungsbeilagen empfehlen, die Dosis auf zwei oder drei Einnahmen während oder nach den Mahlzeiten zu verteilen und schrittweise zu steigern. Es gibt auch eine Retardform, die die Verträglichkeit verbessern kann¹¹. Diese Anpassungen sind Sache des Arztes, der auch prüfen kann, ob ein anhaltender Durchfall zu einem Flüssigkeitsmangel geführt hat.

Bei gesunden Freiwilligen wurde eine leichte Wirkung auf die maximale Leistungsfähigkeit gemessen, ohne dass sich das Anstrengungsempfinden veränderte. Ihre Bedeutung im Alltag ist nicht belegt.

Metformin bremst mäßig einen Schritt der Energiegewinnung in den Mitochondrien. In einer doppelblinden Crossover-Studie mit 17 gesunden Erwachsenen verringerten 7 bis 9 Tage Metformin (2000 mg pro Tag am Ende des Zeitraums) die maximale Sauerstoffaufnahme um 2,7 % und die Belastungsdauer um 4,1 %. Die Anstrengungswahrnehmung, also das subjektive Belastungsempfinden, blieb unverändert¹².

Diese Unterschiede sind statistisch signifikant, aber gering, und die Studie betraf weder Menschen mit Diabetes noch eine im Alltag empfundene Müdigkeit. Sie erlaubt es nicht, Metformin eine chronische Müdigkeit zuzuschreiben. In der oben zitierten Metaanalyse gehört körperliche Aktivität übrigens zu den einzigen beiden Faktoren, die bei Menschen mit Diabetes durchgehend mit Müdigkeit verbunden sind³.

Eine Müdigkeit, die anhält, sich verschlimmert oder mit anderen Anzeichen einhergeht, sollten Sie Ihrem Arzt melden, ohne Metformin eigenmächtig abzusetzen oder zu verändern.

Bestimmte Anzeichen weisen auf eine konkrete Ursache hin und rechtfertigen eine rasche ärztliche Abklärung:

• starke Schwäche mit Muskelschmerzen, Bauchschmerzen, ungewöhnlicher Atemnot und Kältegefühl, die auf eine Laktatazidose hindeuten kann, eine sehr seltene, aber schwere Komplikation: Sie erfordert eine sofortige ärztliche Notfallversorgung;
• Schwitzen, Zittern und plötzlicher Hunger, vor allem in Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff, die auf eine Unterzuckerung hindeuten;
• Kribbeln, Taubheitsgefühle in Füßen oder Händen, Blässe oder Atemnot bei Belastung, die an einen Vitamin-B12-Mangel oder eine Anämie denken lassen;
• starker Durst, große Harnmengen und Gewichtsverlust, die auf einen zu hohen Blutzucker hinweisen;
• anhaltende Traurigkeit, Interessenverlust oder Schlafstörungen, die auf eine Depression hinweisen können.

Der Arzt verfügt über einfache Untersuchungen, um die Ursachen einzugrenzen: Blutzucker und HbA1c, Blutbild, Vitamin-B12-Bestimmung, Nieren- und Schilddrüsenfunktion. Die Fachinformation weist darauf hin, dass sich die Laktatazidose durch eine Asthenie mit Krämpfen, Bauchschmerzen und Atembeschwerden äußert und dass diese Symptome eine sofortige ärztliche Untersuchung erfordern¹. Die übrigen Ursachen von Müdigkeit lassen sich ohne Eile mit diesen einfachen Untersuchungen abklären.