Metformina e vitamina B12: perché il livello cala e quali sintomi tenere d’occhio?

Sì, in media. Gli studi controllati hanno misurato un livello di vitamina B12 nel sangue più basso con la metformina che con il placebo. Il calo resta per lo più moderato, ma nel gruppo trattato ci sono più persone sotto la soglia di carenza.

Lo studio più solido sulla questione, lo studio olandese HOME, ha seguito 390 persone con diabete di tipo 2 già trattate con insulina. Metà riceveva 850 mg di metformina tre volte al giorno, l’altra metà un placebo, per 4,3 anni. Rispetto al placebo, la metformina è stata associata a un calo medio del 19% della vitamina B12 (intervallo di confidenza al 95%: dal 14 al 24%)¹. A fine studio la quota di persone con carenza conclamata (meno di 150 pmol/l) era più alta di 7,2 punti nel gruppo metformina, e quella dei livelli bassi (da 150 a 220 pmol/l) di 11,2 punti.

Gli autori traducono queste differenze in un «numero necessario per nuocere» di 13,8 in 4,3 anni: in media è comparsa una carenza in più ogni 14 persone trattate circa¹. Hanno anche rilevato un’omocisteina più alta nelle persone carenti (23,7 µmol/l in media, contro 14,9 µmol/l quando la B12 era normale). Questo marcatore sale quando la vitamina manca davvero alle cellule, il che indica che il calo misurato nel sangue non è un semplice artefatto di laboratorio.

Il meccanismo meglio descritto riguarda l’assorbimento della vitamina nell’ultimo tratto dell’intestino tenue, l’ileo. Questa fase dipende dal calcio, e la metformina sembra disturbarla.

Nel tubo digerente la vitamina B12 degli alimenti si lega a una proteina chiamata fattore intrinseco. Il complesso così formato viene poi catturato da recettori situati sulla superficie delle cellule dell’ileo, e questa cattura ha bisogno del calcio per avvenire. Nel 2000 un gruppo di New York ha ipotizzato che la metformina ostacoli questo processo agendo sulle membrane cellulari. Ha seguito 14 pazienti passati da una sulfanilurea alla metformina: la loro B12 totale e la loro olotranscobalamina, la frazione di B12 realmente disponibile per i tessuti, sono calate in parallelo. Dopo tre mesi, un apporto di calcio per via orale ha corretto il calo dell’olotranscobalamina².

Questo studio è piccolo e non è stato replicato su larga scala. Propone un meccanismo plausibile, senza però giustificare una raccomandazione ad assumere calcio. Chiarisce invece un punto utile: la vitamina B12 è presente nel piatto, ma una parte verrebbe assorbita meno bene. Se questo meccanismo venisse confermato, un’alimentazione ricca di prodotti animali non basterebbe a evitare il calo.

Il rischio aumenta con la dose giornaliera e con gli anni di trattamento, senza una soglia netta. L’Associazione americana del diabete (ADA) indica come riferimenti una dose di 1500 mg al giorno o più e una durata di 4-5 anni³.

Uno studio caso-controllo condotto a Hong Kong su 155 pazienti carenti e 310 controlli ha quantificato l’effetto della dose: ogni grammo giornaliero in più di metformina era associato a un rischio di carenza 2,88 volte più alto. A partire da 3 anni di trattamento, questo rischio era 2,39 volte più alto rispetto a una durata più breve⁴. Nella coorte statunitense DPPOS, ogni anno di metformina era associato a un aumento del 13% del rischio di carenza (odds ratio 1,13)⁵.

Le meta-analisi vanno nella stessa direzione. Quella di Chapman e colleghi, su quattro studi, stima il calo medio in 57 pmol/l dopo un periodo di trattamento da 6 settimane a 3 mesi⁶. Quella di Yang e colleghi, su 31 studi, rileva un rischio di carenza 2,09 volte più alto nelle persone in terapia con metformina, con un effetto che dipende dalla dose e dalla durata. Non trova invece alcuna associazione significativa con l’anemia o la neuropatia⁷.

Lo studio DPPOS mostra che un calo della B12 compare già dopo 5 anni di trattamento e persiste a 13 anni, anche in persone che all’inizio non erano ancora diabetiche.

Il Programma di prevenzione del diabete (DPP) ha suddiviso più di 2000 adulti in sovrappeso e con prediabete tra metformina (850 mg due volte al giorno) e placebo per 3,2 anni. Il gruppo metformina ha poi proseguito il trattamento in aperto per 9 anni⁵. A 5 anni un livello basso (203 pg/ml o meno) riguardava il 4,3% del gruppo metformina contro il 2,3% del gruppo placebo. A 13 anni la differenza (7,4% contro 5,4%) non era più statisticamente significativa.

Aggiungendo i livelli borderline (298 pg/ml o meno), la differenza restava netta: 19,1% contro il 9,5% a 5 anni, poi il 20,3% contro il 15,6% a 13 anni⁵. L’anemia era più frequente con la metformina, senza legame con lo stato della B12. La neuropatia periferica, invece, era più frequente nelle persone in terapia con metformina che avevano una B12 bassa.

Una carenza di vitamina B12 si manifesta soprattutto con anemia, stanchezza e disturbi dei nervi: formicolii, intorpidimento o perdita di sensibilità a piedi e mani. Questi segni somigliano a quelli del diabete, il che spesso ritarda la diagnosi.

La vitamina B12 interviene nella produzione dei globuli rossi e nel mantenimento della guaina che protegge i nervi. Quando manca si possono osservare⁸ :

• un’anemia detta megaloblastica, con globuli rossi troppo grandi e troppo pochi;
• stanchezza, affanno sotto sforzo, pallore;
• formicolii, intorpidimento o perdita di sensibilità, prima ai piedi;
• disturbi dell’equilibrio, della memoria o dell’umore nelle forme più avanzate.

La difficoltà sta nella sovrapposizione con le complicanze del diabete. Anche la neuropatia diabetica colpisce per prima i piedi, e la stanchezza accompagna spesso un controllo glicemico imperfetto. Un’analisi complementare dello studio HOME ha mostrato che la metformina aumentava progressivamente l’acido metilmalonico, un marcatore di carenza tissutale di B12, e che questo aumento si accompagnava a un peggioramento del punteggio di neuropatia⁹. Nello stesso studio l’effetto benefico della metformina sulla glicemia compensava questo effetto sfavorevole, tanto che il bilancio netto sulla neuropatia non era significativo.

Le autorità raccomandano un dosaggio non appena si sospetta una carenza, e un controllo periodico nelle persone a rischio. La frequenza esatta varia da un paese all’altro.

Nel 2022, a seguito di una valutazione europea, il calo della vitamina B12 è stato classificato tra gli effetti indesiderati comuni della metformina, che può riguardare fino a una persona su dieci. L’agenzia britannica del farmaco (MHRA) indica come fattori di rischio una dose elevata, una lunga durata, un livello di partenza basso, una malattia digestiva o un intervento chirurgico allo stomaco, un’alimentazione vegana, un’età avanzata e l’assunzione di inibitori di pompa protonica o di colchicina¹⁰. I foglietti illustrativi dei medicinali contenenti metformina precisano ormai che, in caso di sospetta carenza, ad esempio in presenza di anemia o neuropatia, il livello di B12 deve essere controllato, e che nelle persone a rischio può essere necessario un controllo periodico¹¹.

L’ADA si spinge un po’ più in là. La sua raccomandazione 3.10 propone di prendere in considerazione un dosaggio periodico in chiunque sia in terapia con metformina da molto tempo, in particolare in caso di anemia o neuropatia, e il testo consiglia un controllo annuale oltre i 4 anni di trattamento³. Il dosaggio nel sangue e, se del caso, l’aggiunta di vitamina B12 si decidono con il medico o il farmacista. La metformina, dal canto suo, non si sospende né si modifica senza parere medico: i foglietti illustrativi precisano che deve essere proseguita finché è tollerata, correggendo la carenza se necessario¹¹.

Sì, la vitamina B12 e la metformina si possono assumere insieme, e la correzione di una carenza accertata passa proprio da un apporto di B12. Il foglietto illustrativo della metformina non descrive alcuna interazione tra le due e prevede che il trattamento prosegua durante la correzione di una carenza¹¹.

Nell’adulto carente, una revisione dell’Accademia americana dei medici di famiglia indica che la B12 orale ad alte dosi, da 1 a 2 mg al giorno, corregge l’anemia e i sintomi neurologici altrettanto bene delle iniezioni. Le iniezioni agiscono più rapidamente e restano preferite nelle carenze gravi⁸.

Nessuno studio ha invece ancora dimostrato che un apporto sistematico di B12 a tutte le persone in terapia con metformina prevenga la neuropatia. La vitamina B12 contribuisce al normale funzionamento del sistema nervoso e al normale metabolismo energetico, ma questo effetto generale non dice in anticipo che cosa un integratore apporti a una persona specifica. Il dosaggio resta il modo migliore per sapere a che punto si è.