Metformina y vitamina B12: ¿por qué baja su nivel y qué síntomas conviene vigilar?

Sí, de media. Los ensayos controlados han medido un nivel de vitamina B12 en sangre más bajo con metformina que con placebo. El descenso suele ser moderado, pero en el grupo tratado hay más personas por debajo del umbral de déficit.

El ensayo más sólido sobre la cuestión, el ensayo neerlandés HOME, siguió a 390 personas con diabetes tipo 2 ya tratadas con insulina. La mitad recibió 850 mg de metformina tres veces al día y la otra mitad un placebo, durante 4,3 años. Respecto al placebo, la metformina se asoció a una bajada media del 19 % de la vitamina B12 (intervalo de confianza del 95 %: del 14 al 24 %)¹. Al final del estudio, la proporción de personas con déficit franco (menos de 150 pmol/l) era 7,2 puntos mayor en el grupo de metformina, y la de niveles bajos (de 150 a 220 pmol/l), 11,2 puntos mayor.

Los autores traducen estas diferencias en un «número necesario para dañar» de 13,8 en 4,3 años: de media, apareció un déficit adicional por cada 14 personas tratadas aproximadamente¹. También observaron una homocisteína más elevada en las personas con déficit (23,7 µmol/l de media, frente a 14,9 µmol/l cuando la B12 era normal). Este marcador sube cuando la vitamina falta realmente a las células, lo que indica que el descenso medido en sangre no es un simple artefacto de laboratorio.

El mecanismo mejor descrito afecta a la absorción de la vitamina en el último tramo del intestino delgado, el íleon. Esta etapa depende del calcio, y la metformina parece alterarla.

En el tubo digestivo, la vitamina B12 de los alimentos se une a una proteína llamada factor intrínseco. El complejo así formado es captado después por receptores situados en la superficie de las células del íleon, y esta captación necesita calcio para producirse. En 2000, un equipo de Nueva York propuso que la metformina dificulta este proceso al actuar sobre las membranas celulares. Siguió a 14 pacientes que pasaron de una sulfonilurea a la metformina: su B12 total y su holotranscobalamina, la fracción de B12 realmente disponible para los tejidos, bajaron en paralelo. Al cabo de tres meses, un aporte de calcio por vía oral corrigió el descenso de la holotranscobalamina².

Este estudio es pequeño y no se ha reproducido a gran escala. Propone un mecanismo plausible, sin fundamentar por ello una recomendación de tomar calcio. Aclara en cambio un punto útil: la vitamina B12 está presente en el plato, pero una parte se absorbería peor. Si este mecanismo se confirma, una alimentación rica en productos animales no basta para evitar el descenso.

El riesgo aumenta con la dosis diaria y con los años de tratamiento, sin un umbral claro. La Asociación Americana de Diabetes (ADA) cita como referencias una dosis de 1500 mg al día o más y una duración de 4 a 5 años³.

Un estudio de casos y controles realizado en Hong Kong con 155 pacientes con déficit y 310 controles cuantificó el efecto de la dosis: cada gramo diario adicional de metformina se asoció a un riesgo de déficit 2,88 veces mayor. A partir de 3 años de tratamiento, ese riesgo era 2,39 veces mayor que con una duración más corta⁴. En la cohorte estadounidense DPPOS, cada año de metformina se asoció a un aumento del 13 % del riesgo de déficit (odds ratio 1,13)⁵.

Los metaanálisis apuntan en la misma dirección. El de Chapman y sus colegas, sobre cuatro ensayos, estima el descenso medio en 57 pmol/l tras 6 semanas a 3 meses de tratamiento⁶. El de Yang y sus colegas, sobre 31 estudios, observa un riesgo de déficit 2,09 veces mayor en las personas que toman metformina, con un efecto que depende de la dosis y la duración. En cambio, no encuentra ninguna asociación significativa con la anemia ni con la neuropatía⁷.

El estudio DPPOS muestra que un descenso de la B12 aparece a partir de los 5 años de tratamiento y persiste a los 13 años, incluso en personas que aún no eran diabéticas al inicio.

El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) repartió a más de 2000 adultos con sobrepeso y prediabetes entre metformina (850 mg dos veces al día) y placebo durante 3,2 años. El grupo de metformina continuó después el tratamiento de forma abierta durante 9 años⁵. A los 5 años, un nivel bajo (203 pg/ml o menos) afectaba al 4,3 % del grupo de metformina frente al 2,3 % del grupo placebo. A los 13 años, la diferencia (7,4 % frente al 5,4 %) ya no era estadísticamente significativa.

Al añadir los niveles límite (298 pg/ml o menos), la diferencia seguía siendo clara: 19,1 % frente al 9,5 % a los 5 años, y después 20,3 % frente al 15,6 % a los 13 años⁵. La anemia era más frecuente con metformina, sin relación con el estado de B12. La neuropatía periférica, en cambio, era más frecuente en las personas con metformina cuya B12 era baja.

Un déficit de vitamina B12 se manifiesta sobre todo con anemia, cansancio y alteraciones nerviosas: hormigueo, entumecimiento o pérdida de sensibilidad en pies y manos. Estos signos se parecen a los de la diabetes, lo que a menudo retrasa el diagnóstico.

La vitamina B12 interviene en la formación de los glóbulos rojos y en el mantenimiento de la vaina que protege los nervios. Cuando falta, pueden observarse⁸ :

• una anemia llamada megaloblástica, con glóbulos rojos demasiado grandes y demasiado escasos;
• cansancio, falta de aliento al hacer esfuerzos, palidez;
• hormigueo, entumecimiento o pérdida de sensibilidad, primero en los pies;
• trastornos del equilibrio, la memoria o el estado de ánimo en las formas más avanzadas.

La dificultad está en el solapamiento con las complicaciones de la diabetes. La neuropatía diabética también afecta primero a los pies, y el cansancio acompaña a menudo a un control glucémico imperfecto. Un análisis complementario del ensayo HOME mostró que la metformina aumentaba progresivamente el ácido metilmalónico, un marcador de déficit tisular de B12, y que este aumento iba acompañado de un empeoramiento de la puntuación de neuropatía⁹. En el mismo ensayo, el efecto beneficioso de la metformina sobre la glucemia compensaba este efecto desfavorable, de modo que el balance neto sobre la neuropatía no era significativo.

Las autoridades recomiendan un análisis en cuanto se sospecha un déficit, y un control periódico en las personas de riesgo. La frecuencia exacta varía según el país.

En 2022, tras una evaluación europea, el descenso de la vitamina B12 se clasificó entre los efectos adversos frecuentes de la metformina, que puede afectar hasta a una de cada diez personas. La agencia británica del medicamento (MHRA) cita como factores de riesgo una dosis elevada, una duración larga, un nivel inicial bajo, una enfermedad digestiva o una cirugía de estómago, una alimentación vegana, una edad avanzada y la toma de inhibidores de la bomba de protones o de colchicina¹⁰. Los prospectos de los medicamentos que contienen metformina precisan ahora que, si se sospecha un déficit, por ejemplo ante una anemia o una neuropatía, debe controlarse el nivel de B12, y que puede ser necesario un control periódico en las personas de riesgo¹¹.

La ADA va un poco más allá. Su recomendación 3.10 propone considerar un análisis periódico en toda persona tratada con metformina desde hace tiempo, en particular en caso de anemia o neuropatía, y su texto aconseja un control anual a partir de 4 años de tratamiento³. El análisis de sangre y, en su caso, el aporte adicional de vitamina B12 se deciden con su médico o farmacéutico. La metformina, por su parte, no se suspende ni se modifica sin consejo médico: los prospectos precisan que debe mantenerse mientras se tolere, corrigiendo el déficit si es necesario¹¹.

Sí, la vitamina B12 y la metformina pueden tomarse juntas, y la corrección de un déficit confirmado pasa precisamente por un aporte de B12. El prospecto de la metformina no describe ninguna interacción entre ambas y prevé que el tratamiento continúe durante la corrección de un déficit¹¹.

En el adulto con déficit, una revisión de la Academia Americana de Médicos de Familia indica que la B12 oral en dosis altas, de 1 a 2 mg al día, corrige la anemia y los síntomas neurológicos tan bien como las inyecciones. Las inyecciones actúan más rápido y siguen siendo preferibles en los déficits graves⁸.

En cambio, ningún ensayo ha demostrado todavía que un aporte sistemático de B12 a todas las personas que toman metformina prevenga la neuropatía. La vitamina B12 contribuye al funcionamiento normal del sistema nervioso y al metabolismo energético normal, pero este efecto general no prejuzga lo que un complemento aporta a una persona concreta. El análisis sigue siendo la mejor manera de saber en qué punto se encuentra.