Metformine et vitamine B12 : pourquoi le taux baisse-t-il et quels signes surveiller ?

Oui, en moyenne. Les essais contrôlés ont mesuré un taux sanguin de vitamine B12 plus bas sous metformine que sous placebo. La baisse reste le plus souvent modérée, mais le groupe traité compte davantage de personnes sous le seuil de carence.

L’essai le plus solide sur la question, l’essai néerlandais HOME, a suivi 390 personnes atteintes de diabète de type 2 et déjà traitées par insuline. Une moitié recevait 850 mg de metformine trois fois par jour, l’autre moitié un placebo, pendant 4,3 ans. Par rapport au placebo, la metformine a été associée à une baisse moyenne de 19 % de la vitamine B12 (intervalle de confiance à 95 % : de 14 à 24 %)¹. En fin d’étude, la part de personnes en carence franche (moins de 150 pmol/l) était plus élevée de 7,2 points dans le groupe metformine, et celle des taux bas (de 150 à 220 pmol/l) de 11,2 points.

Les auteurs traduisent ces écarts en un « nombre de sujets à traiter pour observer un effet indésirable » de 13,8 sur 4,3 ans : en moyenne, une carence supplémentaire est apparue pour 14 personnes traitées environ¹. Ils ont aussi relevé une homocystéine plus élevée chez les personnes carencées (23,7 µmol/l en moyenne, contre 14,9 µmol/l quand la B12 était normale). Ce marqueur s’élève quand la vitamine manque réellement aux cellules, ce qui indique que la baisse mesurée dans le sang n’est pas un simple artefact de laboratoire.

Le mécanisme le mieux décrit concerne l’absorption de la vitamine dans la dernière portion de l’intestin grêle, l’iléon. Cette étape dépend du calcium, et la metformine semble la perturber.

Dans le tube digestif, la vitamine B12 des aliments se lie à une protéine appelée facteur intrinsèque. Le complexe ainsi formé est ensuite capté par des récepteurs situés à la surface des cellules de l’iléon, et cette capture a besoin de calcium pour se faire. En 2000, une équipe new-yorkaise a proposé que la metformine gêne ce processus en agissant sur les membranes des cellules. Elle a suivi 14 patients passés d’un sulfamide hypoglycémiant à la metformine : leur B12 totale et leur holotranscobalamine, la fraction de B12 réellement disponible pour les tissus, ont baissé en parallèle. Après trois mois, un apport de calcium par voie orale a corrigé la baisse de l’holotranscobalamine².

Cette étude reste petite et n’a pas été reproduite à grande échelle. Elle propose un mécanisme plausible, sans fonder pour autant une recommandation de prendre du calcium. Elle éclaire en revanche un point utile : la vitamine B12 est bien présente dans l’assiette, mais une partie serait moins bien absorbée. Si ce mécanisme se confirme, une alimentation riche en produits animaux ne suffit pas à éviter la baisse.

Le risque augmente avec la dose quotidienne et avec les années de traitement, sans seuil net. L’Association américaine du diabète (ADA) cite comme repères une dose de 1 500 mg par jour ou plus et une durée de 4 à 5 ans³.

Une étude cas-témoins menée à Hong Kong sur 155 patients carencés et 310 témoins a chiffré l’effet de la dose : chaque gramme quotidien supplémentaire de metformine était associé à un risque de carence 2,88 fois plus élevé. À partir de 3 ans de traitement, ce risque était 2,39 fois plus élevé qu’avec une durée plus courte⁴. Dans la cohorte américaine DPPOS, chaque année de metformine était associée à une hausse de 13 % du risque de carence (rapport de cotes 1,13)⁵.

Les méta-analyses vont dans le même sens. Celle de Chapman et ses collègues, sur quatre essais, estime la baisse moyenne à 57 pmol/l après 6 semaines à 3 mois de traitement⁶. Celle de Yang et ses collègues, sur 31 études, relève un risque de carence 2,09 fois plus élevé chez les personnes sous metformine, avec un effet qui dépend de la dose et de la durée. Elle ne retrouve en revanche aucune association significative avec l’anémie ou la neuropathie⁷.

L’étude DPPOS montre qu’une baisse de la B12 apparaît dès 5 ans de traitement et persiste à 13 ans, même chez des personnes qui n’étaient pas encore diabétiques au départ.

Le programme de prévention du diabète (DPP) a réparti plus de 2 000 adultes en surpoids et en prédiabète entre la metformine (850 mg deux fois par jour) et un placebo pendant 3,2 ans. Le groupe metformine a ensuite poursuivi le traitement en ouvert pendant 9 ans⁵. À 5 ans, un taux bas (203 pg/ml ou moins) concernait 4,3 % du groupe metformine contre 2,3 % du groupe placebo. À 13 ans, l’écart (7,4 % contre 5,4 %) n’était plus statistiquement significatif.

En ajoutant les taux limites (298 pg/ml ou moins), la différence restait nette : 19,1 % contre 9,5 % à 5 ans, puis 20,3 % contre 15,6 % à 13 ans⁵. L’anémie était plus fréquente sous metformine, sans lien avec le statut en B12. La neuropathie périphérique, elle, était plus fréquente chez les personnes sous metformine dont la B12 était basse.

Une carence en vitamine B12 se manifeste surtout par une anémie, une fatigue et des atteintes nerveuses : fourmillements, engourdissements ou perte de sensibilité aux pieds et aux mains. Ces signes ressemblent à ceux du diabète, ce qui retarde souvent le diagnostic.

La vitamine B12 intervient dans la fabrication des globules rouges et dans l’entretien de la gaine qui protège les nerfs. Quand elle manque, on peut observer⁸ :

• une anémie dite mégaloblastique, avec des globules rouges trop gros et trop peu nombreux ;
• une fatigue, un essoufflement à l’effort, une pâleur ;
• des fourmillements, des engourdissements ou une perte de sensibilité, d’abord aux pieds ;
• des troubles de l’équilibre, de la mémoire ou de l’humeur dans les formes plus avancées.

La difficulté tient au recouvrement avec les complications du diabète. La neuropathie diabétique touche elle aussi les pieds en premier, et la fatigue accompagne souvent un équilibre glycémique imparfait. Une analyse complémentaire de l’essai HOME a montré que la metformine augmentait progressivement l’acide méthylmalonique, un marqueur de carence tissulaire en B12, et que cette hausse s’accompagnait d’une aggravation du score de neuropathie⁹. Dans le même essai, l’effet bénéfique de la metformine sur la glycémie compensait cet effet défavorable, si bien que le bilan net sur la neuropathie n’était pas significatif.

Les autorités recommandent un dosage dès qu’une carence est suspectée, et un contrôle périodique chez les personnes à risque. Le rythme exact varie selon les pays.

En 2022, à l’issue d’une évaluation européenne, la baisse de la vitamine B12 a été classée parmi les effets indésirables fréquents de la metformine, susceptible de toucher jusqu’à une personne sur dix. L’agence britannique du médicament (MHRA) cite comme facteurs de risque une dose élevée, une longue durée, un taux de départ bas, une maladie digestive ou une chirurgie de l’estomac, une alimentation végétalienne, un âge avancé et la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons ou de colchicine¹⁰. Les notices des médicaments contenant de la metformine précisent désormais qu’en cas de suspicion de carence, par exemple devant une anémie ou une neuropathie, le taux de B12 doit être contrôlé, et qu’un contrôle périodique peut être nécessaire chez les personnes à risque¹¹.

L’ADA va un peu plus loin. Sa recommandation 3.10 propose d’envisager un dosage périodique chez toute personne traitée par metformine depuis longtemps, en particulier en cas d’anémie ou de neuropathie, et son texte conseille un contrôle annuel au-delà de 4 ans de traitement³. Le dosage sanguin et, le cas échéant, l’ajout de vitamine B12 se décident avec le médecin ou le pharmacien. La metformine, elle, ne s’arrête ni ne se modifie sans avis médical : les notices précisent qu’elle doit être poursuivie tant qu’elle est tolérée, avec une correction de la carence si nécessaire¹¹.

Oui, la vitamine B12 et la metformine peuvent se prendre ensemble, et la correction d’une carence avérée passe justement par un apport de B12. La notice de la metformine ne décrit aucune interaction entre les deux et prévoit que le traitement se poursuive pendant la correction d’une carence¹¹.

Chez l’adulte carencé, une revue de l’Académie américaine des médecins de famille indique qu’une B12 orale à forte dose, de 1 à 2 mg par jour, corrige l’anémie et les symptômes neurologiques aussi bien que les injections. Ces dernières agissent plus vite et restent préférées dans les carences sévères⁸.

En revanche, aucun essai n’a encore démontré qu’un apport systématique de B12 chez toutes les personnes sous metformine prévient la neuropathie. La vitamine B12 contribue au fonctionnement normal du système nerveux et à un métabolisme énergétique normal, mais cet effet général ne préjuge pas de ce qu’un complément apporte à une personne donnée. Le dosage reste la meilleure façon de savoir où l’on en est.