Metformin und Vitamin B12: Warum sinkt der Spiegel, und auf welche Anzeichen sollten Sie achten?

Ja, im Durchschnitt. Kontrollierte Studien haben unter Metformin einen niedrigeren Vitamin-B12-Blutspiegel gemessen als unter Placebo. Die Abnahme bleibt meist mäßig, doch in der behandelten Gruppe liegen mehr Menschen unter der Mangelschwelle.

Die aussagekräftigste Studie zu dieser Frage, die niederländische HOME-Studie, begleitete 390 Menschen mit Typ-2-Diabetes, die bereits Insulin erhielten. Die eine Hälfte bekam 4,3 Jahre lang dreimal täglich 850 mg Metformin, die andere Hälfte ein Placebo. Im Vergleich zu Placebo war Metformin mit einer durchschnittlichen Abnahme von 19 % des Vitamin B12 verbunden (95-%-Konfidenzintervall: 14 bis 24 %)¹. Am Studienende lag der Anteil der Personen mit manifestem Mangel (unter 150 pmol/l) in der Metformin-Gruppe um 7,2 Prozentpunkte höher, der Anteil niedriger Werte (150 bis 220 pmol/l) um 11,2 Prozentpunkte.

Die Autoren übersetzen diese Unterschiede in eine „Number Needed to Harm“ von 13,8 über 4,3 Jahre: Im Durchschnitt trat auf etwa 14 behandelte Personen ein zusätzlicher Mangel auf¹. Außerdem stellten sie bei Personen mit Mangel ein höheres Homocystein fest (durchschnittlich 23,7 µmol/l gegenüber 14,9 µmol/l bei normalem B12). Dieser Marker steigt, wenn den Zellen das Vitamin tatsächlich fehlt, was darauf hindeutet, dass die im Blut gemessene Abnahme kein bloßes Laborartefakt ist.

Der am besten beschriebene Mechanismus betrifft die Aufnahme des Vitamins im letzten Abschnitt des Dünndarms, dem Ileum. Dieser Schritt hängt von Calcium ab, und Metformin scheint ihn zu stören.

Im Verdauungstrakt bindet sich das Vitamin B12 aus der Nahrung an ein Protein namens Intrinsic Factor. Der so gebildete Komplex wird anschließend von Rezeptoren auf der Oberfläche der Ileumzellen aufgenommen, und diese Aufnahme braucht Calcium als Cofaktor. Im Jahr 2000 schlug ein New Yorker Team vor, dass Metformin diesen Vorgang stört, indem es auf die Zellmembranen einwirkt. Es begleitete 14 Patienten, die von einem Sulfonylharnstoff auf Metformin umgestellt wurden: Ihr Gesamt-B12 und ihr Holotranscobalamin, der tatsächlich für das Gewebe verfügbare Anteil des B12, sanken parallel. Nach drei Monaten korrigierte eine orale Calciumzufuhr die Abnahme des Holotranscobalamins².

Diese Studie ist klein und wurde nicht in großem Maßstab wiederholt. Sie liefert einen plausiblen Mechanismus, begründet aber keine Empfehlung zur Calciumeinnahme. Sie beleuchtet jedoch einen nützlichen Punkt: Vitamin B12 ist zwar auf dem Teller vorhanden, ein Teil davon wird aber möglicherweise schlechter aufgenommen. Bestätigt sich dieser Mechanismus, reicht eine an tierischen Produkten reiche Ernährung nicht aus, um die Abnahme zu verhindern.

Das Risiko steigt mit der Tagesdosis und mit den Behandlungsjahren, ohne klare Schwelle. Die Amerikanische Diabetes-Gesellschaft (ADA) nennt als Anhaltspunkte eine Dosis von 1500 mg pro Tag oder mehr und eine Dauer von 4 bis 5 Jahren³.

Eine Fall-Kontroll-Studie in Hongkong mit 155 Patienten mit Mangel und 310 Kontrollpersonen bezifferte den Effekt der Dosis: Jedes zusätzliche Gramm Metformin pro Tag war mit einem 2,88-fach höheren Mangelrisiko verbunden. Ab 3 Behandlungsjahren war dieses Risiko 2,39-mal höher als bei kürzerer Dauer⁴. In der US-amerikanischen DPPOS-Kohorte war jedes Jahr Metformin mit einem um 13 % höheren Mangelrisiko verbunden (Odds Ratio 1,13)⁵.

Metaanalysen weisen in dieselbe Richtung. Die von Chapman und Kollegen, die vier Studien umfasst, schätzt die durchschnittliche Abnahme nach 6 Wochen bis 3 Monaten Behandlung auf 57 pmol/l⁶. Die von Yang und Kollegen, die 31 Studien umfasst, stellt ein 2,09-fach höheres Mangelrisiko bei Personen unter Metformin fest, mit einem Effekt, der von Dosis und Dauer abhängt. Mit Anämie oder Neuropathie findet sie hingegen keinen signifikanten Zusammenhang⁷.

Die DPPOS-Studie zeigt, dass eine B12-Abnahme schon nach 5 Behandlungsjahren auftritt und nach 13 Jahren fortbesteht, selbst bei Menschen, die zu Beginn noch keinen Diabetes hatten.

Das Diabetes Prevention Program (DPP) teilte mehr als 2000 übergewichtige Erwachsene mit Prädiabetes 3,2 Jahre lang auf Metformin (zweimal täglich 850 mg) oder Placebo auf. Die Metformin-Gruppe setzte die Behandlung anschließend 9 Jahre lang offen fort⁵. Nach 5 Jahren hatten 4,3 % der Metformin-Gruppe einen niedrigen Wert (203 pg/ml oder weniger), gegenüber 2,3 % der Placebo-Gruppe. Nach 13 Jahren war der Unterschied (7,4 % gegenüber 5,4 %) statistisch nicht mehr signifikant.

Rechnete man die Grenzwerte (298 pg/ml oder weniger) hinzu, blieb der Unterschied deutlich: 19,1 % gegenüber 9,5 % nach 5 Jahren, dann 20,3 % gegenüber 15,6 % nach 13 Jahren⁵. Anämie trat unter Metformin häufiger auf, ohne Zusammenhang mit dem B12-Status. Die periphere Neuropathie war dagegen bei Personen unter Metformin mit niedrigem B12 häufiger.

Ein Vitamin-B12-Mangel äußert sich vor allem durch Anämie, Müdigkeit und Nervenschäden: Kribbeln, Taubheitsgefühle oder Gefühlsverlust in Füßen und Händen. Diese Anzeichen ähneln denen des Diabetes, was die Diagnose oft verzögert.

Vitamin B12 ist an der Bildung der roten Blutkörperchen und an der Erhaltung der Hülle beteiligt, die die Nerven schützt. Fehlt es, beobachtet man unter Umständen⁸ :

• eine sogenannte megaloblastäre Anämie mit zu großen und zu wenigen roten Blutkörperchen;
• Müdigkeit, Atemnot bei Belastung, Blässe;
• Kribbeln, Taubheitsgefühle oder Gefühlsverlust, zuerst in den Füßen;
• Gleichgewichts-, Gedächtnis- oder Stimmungsstörungen in fortgeschritteneren Formen.

Die Schwierigkeit liegt in der Überschneidung mit den Komplikationen des Diabetes. Die diabetische Neuropathie betrifft ebenfalls zuerst die Füße, und Müdigkeit begleitet häufig eine unzureichende Blutzuckereinstellung. Eine ergänzende Auswertung der HOME-Studie zeigte, dass Metformin die Methylmalonsäure, einen Marker für einen B12-Mangel im Gewebe, allmählich erhöhte und dass dieser Anstieg mit einer Verschlechterung des Neuropathie-Scores einherging⁹. In derselben Studie glich die günstige Wirkung von Metformin auf den Blutzucker diesen ungünstigen Effekt aus, sodass die Nettobilanz bei der Neuropathie nicht signifikant war.

Die Behörden empfehlen eine Bestimmung, sobald ein Mangel vermutet wird, und eine regelmäßige Kontrolle bei Risikopersonen. Der genaue Rhythmus ist von Land zu Land verschieden.

Im Jahr 2022 wurde nach einer europäischen Bewertung die Abnahme des Vitamin B12 als häufige Nebenwirkung von Metformin eingestuft, die bis zu einer von zehn Personen betreffen kann. Die britische Arzneimittelbehörde (MHRA) nennt als Risikofaktoren eine hohe Dosis, eine lange Dauer, einen niedrigen Ausgangswert, eine Erkrankung des Verdauungstrakts oder eine Magenoperation, eine vegane Ernährung, ein höheres Alter und die Einnahme von Protonenpumpenhemmern oder Colchicin¹⁰. Die Packungsbeilagen metforminhaltiger Arzneimittel halten inzwischen fest, dass bei Verdacht auf einen Mangel, etwa bei Anämie oder Neuropathie, der B12-Spiegel kontrolliert werden sollte und dass bei Risikopersonen eine regelmäßige Kontrolle erforderlich sein kann¹¹.

Die ADA geht etwas weiter. Ihre Empfehlung 3.10 schlägt vor, bei allen Personen, die seit Langem Metformin einnehmen, eine regelmäßige Bestimmung in Betracht zu ziehen, insbesondere bei Anämie oder Neuropathie, und ihr Text empfiehlt eine jährliche Kontrolle nach mehr als 4 Behandlungsjahren³. Über die Blutuntersuchung und gegebenenfalls die zusätzliche Einnahme von Vitamin B12 entscheiden Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker. Metformin selbst wird nicht ohne ärztlichen Rat abgesetzt oder verändert: Die Packungsbeilagen halten fest, dass es fortgeführt werden soll, solange es vertragen wird, und ein Mangel bei Bedarf ausgeglichen wird¹¹.

Ja, Vitamin B12 und Metformin können zusammen eingenommen werden, und ein nachgewiesener Mangel wird gerade durch eine B12-Zufuhr ausgeglichen. Die Packungsbeilage von Metformin beschreibt keine Wechselwirkung zwischen beiden und sieht vor, dass die Behandlung während des Ausgleichs eines Mangels fortgesetzt wird¹¹.

Bei Erwachsenen mit Mangel hält eine Übersichtsarbeit der Amerikanischen Akademie der Hausärzte fest, dass hoch dosiertes orales B12, 1 bis 2 mg pro Tag, die Anämie und die neurologischen Symptome ebenso gut ausgleicht wie Injektionen. Injektionen wirken schneller und werden bei schwerem Mangel weiterhin bevorzugt⁸.

Allerdings hat bisher keine Studie gezeigt, dass eine routinemäßige B12-Zufuhr bei allen Menschen unter Metformin einer Neuropathie vorbeugt. Vitamin B12 trägt zu einer normalen Funktion des Nervensystems und zu einem normalen Energiestoffwechsel bei, doch diese allgemeine Wirkung sagt nichts darüber aus, was ein Nahrungsergänzungsmittel einer bestimmten Person bringt. Die Blutuntersuchung bleibt der beste Weg, um zu wissen, wo man steht.