Carbamazepina

La carbamazepina blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti dei neuroni. Li mantiene in uno stato inattivato, il che riduce il numero di canali disponibili in un dato momento. I neuroni faticano allora a generare potenziali d’azione ripetuti, e la corsa elettrica che scatena una crisi viene frenata alla fonte.

Il fegato la trasforma, principalmente grazie all’enzima CYP3A4, in un metabolita attivo: la carbamazepina-10,11-epossido. Questa molecola ha una particolarità: induce il proprio metabolismo. Dopo una dose singola, la sua emivita plasmatica si aggira sulle 35-40 ore; con somministrazioni ripetute, questa autoinduzione la riporta a circa 12-17 ore. La dose utile evolve quindi durante le prime settimane, il tempo che l’organismo si adatti.

Nell’epilessia, la carbamazepina tratta le crisi parziali a sintomatologia complessa, le crisi tonico-cloniche generalizzate e le forme miste che associano questi due tipi. La sua azione sui canali del sodio la rende efficace là dove le scariche neuronali si propagano e si ripetono, calmando l’eccitabilità delle cellule interessate.

Non agisce su tutti i tipi di crisi. Sulle assenze, quelle brevi sospensioni della coscienza, resta inefficace e può persino aggravarle. La scelta della molecola dipende quindi dal tipo di epilessia identificato, il che spiega il peso di una diagnosi precisa prima di prescriverla.

Il momento del pasto conta poco: la carbamazepina si assume durante, dopo o tra i pasti, poiché l’alimentazione non modifica in modo significativo la quantità assorbita. La compressa classica e la sospensione si ripartiscono in genere in due o quattro assunzioni al giorno, spesso al momento dei pasti; la forma a rilascio prolungato si assume due volte al giorno, il che uniforma le concentrazioni.

La regolarità prevale. Il medico regola la dose basandosi sulla concentrazione ematica, il cui intervallo terapeutico si situa abitualmente tra 4 e 12 microgrammi per millilitro, identico nel bambino e nell’adulto. Questo trattamento non si interrompe mai di propria iniziativa: un’interruzione brusca espone a una ripresa delle crisi. Ogni modifica passa dal medico.

Alcuni effetti colpiscono almeno una persona su dieci, soprattutto all’inizio del trattamento: vertigini, sonnolenza, atassia (disturbi della coordinazione e dell’equilibrio), nausea e vomito. Si attenuano spesso quando l’organismo si abitua o quando la dose viene regolata. Sul piano biologico, una leucopenia (diminuzione dei globuli bianchi) e un aumento della GGT epatica, riflesso dell’induzione enzimatica, sono anch’essi molto frequenti; l’iponatriemia (diminuzione del sodio nel sangue), spesso legata a una SIADH, è frequente (tra 1 su 100 e 1 su 10) e colpisce maggiormente le persone anziane e i pazienti in terapia con diuretici.

Altri effetti, più rari, sono gravi e giustificano una vigilanza ravvicinata. La carbamazepina può provocare reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), fortemente associate all’allele HLA-B*1502, da cui uno screening raccomandato nelle popolazioni a rischio prima di iniziare. Il rischio di agranulocitosi e di anemia aplastica è stimato da 5 a 8 volte superiore a quello della popolazione generale, dove resta basso (dell’ordine di 6 casi per milione all’anno per l’agranulocitosi, 2 per l’anemia aplastica). Può insorgere un danno epatico, il più delle volte nel quadro di una sindrome da ipersensibilità (DRESS) che compare da 1 a 8 settimane dopo l’inizio.

Come altri induttori enzimatici, la carbamazepina accelera la degradazione della vitamina D nel fegato. Si osserva una diminuzione del calcio plasmatico e del 25-idrossicolecalciferolo, la forma circolante della vitamina D. A lungo termine, questa ripercussione ossea può portare a un’osteomalacia o a un’osteoporosi, un effetto molto raro (meno di 1 caso su 10 000).

Il trattamento interessa anche i folati. Una carenza di folati è descritta come rara, e l’anemia megaloblastica che ne può derivare come molto rara. Nella donna, una supplementazione con acido folico è raccomandata prima e durante la gravidanza. Questi due versanti, osseo e dei folati, tracciano i nutrienti da sorvegliare sotto carbamazepina.

Induttore enzimatico potente, la carbamazepina accelera l’eliminazione di numerosi farmaci. Riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali, con metrorragie e gravidanze indesiderate segnalate, e diminuisce l’effetto anticoagulante del warfarin e di altri anticoagulanti orali. Al contrario, inibitori del CYP3A4 come l’eritromicina e il succo di pompelmo aumentano la sua concentrazione plasmatica, con un rischio di sovradosaggio.

Il monitoraggio biologico inquadra questi rischi. La sodiemia si misura prima del trattamento, poi verso le due settimane e in seguito ogni mese durante i primi tre mesi. Un emocromo di riferimento e poi periodico sorveglia le linee ematiche, e un controllo regolare della funzione epatica completa il quadro. Questo calendario permette di individuare precocemente gli effetti che contano.