Metformin

Metformin gehört zur Familie der Biguanide. Es gelangt vor allem über einen Transporter namens OCT1, den organischen Kationentransporter 1, in die Leberzellen, was seine Wirkung auf dieses Organ konzentriert. Innerhalb der Zellen hemmt es den Komplex I der Atmungskette der Mitochondrien, der Kraftwerke der Zelle. Diese Hemmung verringert die Produktion von ATP, dem Molekül, das Energie speichert, lässt das Verhältnis AMP:ATP steigen und aktiviert die AMPK, ein Enzym, das den Energiezustand der Zelle erfasst.

Ihre zentrale Wirkung besteht darin, die hepatische Gluconeogenese zu bremsen, die Herstellung von Glukose durch die Leber. Indem sie weniger Zucker produziert, gibt die Leber weniger davon ins Blut ab und der Blutzucker sinkt. Untersuchungen zu ihrem Mechanismus zufolge könnte Metformin auch die mitochondriale Glycerophosphat-Dehydrogenase hemmen, die mGPD, ein Enzym des Glycerophosphat-Shuttles, was die Herstellung von Glukose aus Glycerin und Laktat begrenzen würde. Die Bedeutung dieses Wegs bei therapeutischen Dosen bleibt umstritten. Diese Hebel wirken auf die Leber und nicht auf die Bauchspeicheldrüse.

Metformin wird bei Typ-2-Diabetes verordnet, um den Blutzucker zu senken. Seine Wirkung beruht auf der oben beschriebenen Pharmakologie: Indem es die Produktion von Glukose durch die Leber bremst, verringert es die Menge an Zucker, die zwischen und während der Mahlzeiten ins Blut abgegeben wird. Es wird nicht von der Leber verstoffwechselt und wird unverändert über die Niere ausgeschieden, mit einer Halbwertszeit von etwa 6,2 Stunden. Diese renale Ausscheidung erklärt, warum die Nierenfunktion seine Anwendung bestimmt.

Im Alltag wird es während oder nach einer Mahlzeit eingenommen, verteilt auf zwei bis drei Einnahmen pro Tag, was seiner relativ kurzen Halbwertszeit folgt. Zu Beginn der Behandlung wird die Dosis schrittweise erhöht, um die Verträglichkeit für den Verdauungstrakt zu verbessern. Die Regelmäßigkeit der Einnahmen unterstützt die Kontrolle des Blutzuckers über den gesamten Tag. Man setzt es nicht auf eigene Initiative ab: Jede Anpassung wird mit dem Arzt entschieden, der die Behandlung begleitet.

Verdauungsstörungen sind die häufigsten Wirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und Appetitverlust. Sie sind sehr häufig, mit einer Häufigkeit von mindestens 1 Person von 10, treten vor allem zu Beginn der Behandlung auf und verschwinden meist von selbst. Die Einnahme während der Mahlzeit und die schrittweise Erhöhung der Dosis zielen genau darauf ab, sie zu begrenzen. Eine Geschmacksstörung, oft ein metallischer Geschmack, ist häufig, mit einer Häufigkeit von mindestens 1 von 100 und weniger als 1 von 10.

Die Laktatazidose ist eine sehr seltene Wirkung, weniger als 1 Fall von 10.000, aber schwerwiegend. Ihr Risiko steigt vor allem bei Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz und Alkoholkonsum. Eine Cochrane-Übersicht fand keinen einzigen Fall von Laktatazidose bei 70.490 Patientenjahren der Metformin-Exposition, wobei die Obergrenze der geschätzten Inzidenz bei 4,3 Fällen pro 100.000 Patientenjahren lag, eine Zahl, die mit der von nicht behandelten Patienten vergleichbar ist. Die ärztliche Überwachung zielt gerade auf die Situationen, in denen dieses Risiko steigt.

Metformin verringert die Aufnahme von Vitamin B12. Der dokumentierte Mechanismus ist eine kalziumabhängige Störung der Bindung zwischen dem Intrinsic-Faktor und dem Vitamin B12 im terminalen Ileum, dem letzten Abschnitt des Dünndarms, in dem dieses Vitamin aufgenommen wird. An dieser Stelle gestört, gelangt das Vitamin B12 aus der Nahrung schlechter in den Körper. Die Wirkung stellt sich vor allem im Lauf der Zeit ein.

Seit Juni 2022 stuft die britische Arzneimittelbehörde, die MHRA, den Abfall von Vitamin B12 als eine häufige Wirkung von Metformin ein, die bis zu 1 Person von 10 betrifft, vor allem bei hohen Dosen oder bei einer langdauernden Behandlung. Sie empfiehlt, das B12 bei Patienten mit Risiko oder mit Symptomen zu bestimmen. Diese Bestimmung gehört zu den Anhaltspunkten, die die Nachsorge prüfen kann. Sie weist auf eine Zufuhr hin, wenn sich der Abfall bestätigt.

Das Vitamin B12 ist der Punkt, an dem der Teller mit dem zusammentrifft, was die Behandlung verschiebt. Es findet sich nur in Lebensmitteln tierischen Ursprungs: Fisch, Fleisch, Geflügel, Eier, Milch und Milchprodukte. Pflanzliche Lebensmittel enthalten es nicht von Natur aus, außer wenn sie angereichert sind. Ein Teller, der regelmäßig Lachs, Eiern, Käse oder Fleisch Platz macht, unterstützt also die Ausgangszufuhr.

Diese Zufuhr über die Nahrung behält ihren ganzen Wert, stößt aber auf eine für Metformin spezifische Grenze. Wenn das Medikament die Aufnahme von B12 im Ileum behindert, schließt das Erhöhen des Anteils dieser Lebensmittel die Lücke nicht immer, da es der Schritt der Aufnahme ist, um den es geht. Hier ergibt eine gezielte Zufuhr Sinn, zusätzlich zu Ihrer Behandlung, niemals an ihrer Stelle. Die Wahl der Dosierung wird dann gemeinsam mit der biologischen Nachsorge gelesen.

Die Nierenfunktion bestimmt die Anwendung von Metformin, da die Niere es ausscheidet. Es ist kontraindiziert, wenn die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, die eGFR, unter 30 mL/min/1,73 m² liegt. Zwischen 30 und 44 wird die Dosis auf höchstens 1.000 mg pro Tag reduziert. Die Nierenfunktion wird vor dem Beginn und dann mindestens einmal im Jahr beurteilt.

Bestimmte Situationen erfordern es, die Behandlung zu unterbrechen: eine Untersuchung mit jodhaltigem Kontrastmittel bei Patienten mit verringerter Nierenfunktion, zwischen 30 und 60 eGFR, eine Schädigung der Leber, ein Alkoholismus, eine Herzinsuffizienz oder eine intraarterielle Injektion. Die Nierenfunktion wird dann 48 Stunden später erneut beurteilt, bevor man wieder beginnt. Alkohol erhöht das Risiko einer Laktatazidose: sein Stoffwechsel verschiebt das Verhältnis NAD+/NADH in Richtung NADH, was die Fähigkeit der Leber verringert, das Laktat auszuscheiden. Diese Punkte stecken den Austausch mit dem Behandlungsteam ab.