IPP e magnesio: omeprazolo e pantoprazolo abbassano il magnesio?

Sì, in alcune persone che assumono un IPP per molto tempo è stato osservato un calo del magnesio nel sangue, e le agenzie del farmaco lo hanno inserito nei foglietti illustrativi^1,2. Le forme gravi restano poco frequenti e la loro frequenza esatta non è nota².

I primi casi sono stati descritti nel 2006 in una lettera al New England Journal of Medicine, che riportava ipoparatiroidismi legati a un magnesio molto basso in pazienti in terapia con IPP³. Il 2 marzo 2011 la FDA statunitense ha pubblicato una comunicazione di sicurezza dopo l’esame di 38 casi provenienti dalla sua banca dati di farmacovigilanza e di 23 casi pubblicati. Ha aggiunto l’ipomagnesemia alle avvertenze di tutti gli IPP soggetti a prescrizione¹. L’agenzia stessa precisa che questo disturbo è probabilmente sottodiagnosticato, il che impedisce di stimarne la frequenza sulla base delle sole segnalazioni.

In Europa l’agenzia britannica ha stimato nell’aprile 2012, sulla base dei casi pubblicati o segnalati alle autorità europee, che gli IPP potrebbero provocare un’ipomagnesemia². I riassunti delle caratteristiche del prodotto pubblicati dall’agenzia francese del farmaco (ANSM), come quello del Mopral (omeprazolo su prescrizione), contengono oggi un paragrafo dedicato a questo rischio⁴. Riguarda l’intera classe: omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, lansoprazolo e rabeprazolo.

Tre meta-analisi concludono per un’associazione statistica tra l’assunzione di IPP e l’ipomagnesemia, con un rischio da 1,4 a 1,8 volte più alto a seconda dei lavori. Tutte si basano su studi osservazionali, che mostrano un’associazione senza provarne la causa.

Nel 2014 Park e colleghi hanno riunito nove studi e 115.455 pazienti. Hanno trovato un odds ratio di 1,78 (intervallo di confidenza al 95%: da 1,08 a 2,92). La proporzione mediana di persone con ipomagnesemia raggiungeva il 27,1% tra chi assumeva IPP e il 18,4% tra chi non li assumeva. Gli autori segnalano tuttavia un’ eterogeneità molto elevata tra gli studi (I² del 98%), che impedisce loro di trarre una conclusione definitiva⁵.

Nel 2015 Cheungpasitporn e colleghi hanno riunito nove studi per un totale di 109.798 pazienti. Il rischio relativo complessivo era di 1,43 (da 1,08 a 1,88). Saliva a 1,63 (da 1,14 a 2,23) considerando solo gli studi di qualità migliore⁶. Nel 2019 una terza meta-analisi su sedici studi e 131.507 pazienti ha rilevato un’ipomagnesemia nel 19,4% degli utilizzatori contro il 13,5% dei non utilizzatori. L’odds ratio aggiustato era di 1,71 (da 1,33 a 2,19). Le dosi elevate erano associate a un rischio più alto rispetto alle dosi basse, con un odds ratio di 2,13⁷.

Un ampio studio condotto in terapia intensiva su 11.490 ricoveri introduce una sfumatura importante. L’associazione compariva solo nei pazienti che assumevano anche un diuretico, con un odds ratio di 1,54. Negli altri, l’assunzione di IPP non era legata al livello di magnesio⁸. Una revisione del 2016 ricorda che nessuno studio prospettico controllato consente ancora di stabilire la causalità⁹.

L’ipotesi principale riguarda l’assorbimento intestinale attivo del magnesio, che dipende dall’acidità dell’ambiente. Riducendo la secrezione acida, un IPP potrebbe rallentare questa via di assorbimento⁹.

L’intestino assorbe il magnesio attraverso due vie. La prima è passiva: il magnesio passa tra le cellule della parete seguendo un gradiente di concentrazione. La seconda è attiva: più avanti nell’intestino, a livello del cieco e del colon, canali specializzati chiamati TRPM6 e TRPM7 fanno entrare il magnesio nelle cellule intestinali. L’attività di TRPM6 aumenta quando l’ambiente è più acido. Gli autori della revisione ipotizzano quindi che un pH intestinale meno acido durante la terapia con IPP riduca l’attività di questo canale e diminuisca l’assorbimento⁹.

Gli stessi autori ritengono che questo meccanismo rappresenti probabilmente solo una parte della spiegazione, all’interno di un insieme più complesso in cui intervengono la farmacologia e una predisposizione genetica⁹.

Nella maggior parte dei casi segnalati l’ipomagnesemia è comparsa dopo più di un anno di terapia, talvolta già dopo tre mesi^1,2. Il foglietto illustrativo francese riprende questi due riferimenti⁴.

La FDA ritiene il rischio molto basso per gli IPP da banco assunti come previsto dall’etichetta statunitense, cioè cicli di quattordici giorni, al massimo tre volte l’anno¹. L’agenzia britannica ricorda che un IPP acquistato senza prescrizione non deve essere assunto per più di quattro settimane senza parere medico².

Tre situazioni ricorrono nei documenti delle agenzie e negli studi. La prima riguarda la durata della terapia. La seconda dipende dalla dose, poiché le dosi elevate sono associate a un rischio più alto⁷. La terza è l’associazione con farmaci che abbassano anch’essi il magnesio, in primo luogo i diuretici, o la cui tossicità aumenta quando il magnesio cala, come la digossina^1,8.

Un’ipomagnesemia può non dare alcun segno, oppure instaurarsi in modo insidioso e passare inosservata^1,2. Solo un esame del sangue può confermarla.

I primi segni descritti sono poco specifici: perdita di appetito, nausea, vomito, stanchezza e debolezza. Quando la carenza si aggrava possono comparire formicolii, intorpidimento, contrazioni e crampi muscolari, poi disturbi del ritmo cardiaco o convulsioni¹⁰. I foglietti illustrativi aggiungono tetania, capogiri e delirio. Un’ipomagnesemia grave può accompagnarsi a un calo del calcio o del potassio nel sangue^4,10.

La FDA consiglia di rivolgersi subito al medico in caso di palpitazioni, ritmo cardiaco anomalo, spasmi muscolari, tremori o convulsioni durante una terapia con IPP¹. Questi segni hanno molte altre cause possibili, per questo una misurazione è più utile di una supposizione.

La FDA, l’agenzia britannica e il foglietto illustrativo francese propongono di valutare un dosaggio del magnesio nel sangue prima di iniziare una terapia prolungata, per poi ripeterlo periodicamente^1,2,4. Si rivolgono in via prioritaria alle persone che assumono anche digossina o un diuretico.

Non si tratta quindi di un controllo sistematico per tutti, ma di un dosaggio mirato che il medico decide in base alla durata prevista e alle altre terapie. Segnalare che prende un IPP da più di un anno, compreso un IPP acquistato senza prescrizione, aiuta a porre questa domanda¹.

Quando un’ipomagnesemia è confermata, il trattamento si basa in genere su un apporto di magnesio. In circa un quarto dei casi esaminati dalla FDA la sola integrazione non è bastata e l’IPP è stato sospeso¹. L’agenzia britannica e il foglietto illustrativo francese indicano che nella maggior parte dei casi l’ipomagnesemia è migliorata dopo l’integrazione e la sospensione dell’IPP^2,4. Una terapia non si interrompe mai di propria iniziativa: la FDA lo ricorda ai pazienti, e ogni decisione si prende con il medico o il farmacista¹.

I documenti consultati, foglietto illustrativo francese, FDA e NIH, non descrivono alcuna interazione con cui un integratore di magnesio ostacolerebbe l’azione di un IPP^1,4,10. La relazione descritta va nell’altro senso: l’IPP è associato a un calo del magnesio.

Le ricerche «omeprazolo magnesio» o «esomeprazolo magnesio» alimentano una confusione frequente. In questi nomi la parola magnesio indica il sale con cui viene prodotta la molecola attiva. Il farmaco non è un integratore di magnesio e non sostituisce un apporto.

La distanza tra le assunzioni dipende soprattutto dagli altri farmaci. Il magnesio forma complessi insolubili con gli antibiotici della famiglia delle tetracicline e dei chinoloni: questi antibiotici si assumono almeno due ore prima o da quattro a sei ore dopo un integratore che lo contiene. Riduce inoltre l’assorbimento dei bifosfonati usati contro l’osteoporosi, la cui assunzione va distanziata di almeno due ore¹⁰.

Assumere magnesio non protegge da un’ipomagnesemia conclamata, che solo un esame può individuare. Prima di aggiungere un integratore in più rispetto a un IPP, è utile parlarne con il medico o il farmacista, in particolare in caso di malattia renale, diuretico o digossina.