Protonenpumpenhemmer und Magnesium: Senken Pantoprazol oder Omeprazol den Magnesiumspiegel?

Ja, bei manchen Menschen, die über lange Zeit einen PPI einnehmen, wurde ein Absinken des Magnesiums im Blut beobachtet, und die Arzneimittelbehörden haben es in die Packungsbeilagen aufgenommen^1,2. Schwere Formen bleiben selten, ihre genaue Häufigkeit ist nicht bekannt².

Die ersten Fälle wurden 2006 in einem Leserbrief im New England Journal of Medicine beschrieben, der über einen Hypoparathyreoidismus bei sehr niedrigem Magnesium unter PPI berichtete³. Am 2. März 2011 veröffentlichte die US-amerikanische FDA eine Sicherheitsmitteilung, nachdem sie 38 Fälle aus ihrer Pharmakovigilanz-Datenbank und 23 veröffentlichte Fälle geprüft hatte. Sie nahm die Hypomagnesiämie in die Warnhinweise aller verschreibungspflichtigen PPI auf¹. Die Behörde weist selbst darauf hin, dass diese Störung wahrscheinlich unterdiagnostiziert ist, sodass sich ihre Häufigkeit nicht allein aus den Meldungen beziffern lässt.

In Europa kam die britische Arzneimittelbehörde im April 2012 anhand veröffentlichter oder an die europäischen Behörden gemeldeter Fälle zu der Einschätzung, dass PPI eine Hypomagnesiämie verursachen könnten². Die von der französischen Arzneimittelbehörde ANSM veröffentlichten Fachinformationen, etwa die von Mopral (verschreibungspflichtiges Omeprazol), enthalten heute einen eigenen Absatz zu diesem Risiko⁴. Er betrifft die gesamte Wirkstoffklasse: Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol.

Drei Metaanalysen kommen zu einem statistischen Zusammenhang zwischen der Einnahme von PPI und Hypomagnesiämie, mit einem je nach Arbeit 1,4- bis 1,8-mal höheren Risiko. Alle beruhen auf Beobachtungsstudien, die einen Zusammenhang zeigen, ohne die Ursache zu beweisen.

2014 fassten Park und Kollegen neun Studien mit 115.455 Patienten zusammen. Sie fanden eine Odds Ratio von 1,78 (95-%-Konfidenzintervall: 1,08 bis 2,92). Der mediane Anteil von Personen mit Hypomagnesiämie lag bei 27,1 % unter PPI-Anwendern und bei 18,4 % unter Nichtanwendern. Die Autoren weisen jedoch auf eine sehr starke Heterogenität zwischen den Studien hin (I² von 98 %), die eine endgültige Schlussfolgerung verhindert⁵.

2015 fassten Cheungpasitporn und Kollegen neun Studien mit 109.798 Patienten zusammen. Das relative Gesamtrisiko lag bei 1,43 (1,08 bis 1,88). Es stieg auf 1,63 (1,14 bis 2,23), wenn nur die Studien mit der besten Qualität berücksichtigt wurden⁶. 2019 ergab eine dritte Metaanalyse mit sechzehn Studien und 131.507 Patienten eine Hypomagnesiämie bei 19,4 % der Anwender gegenüber 13,5 % der Nichtanwender. Die adjustierte Odds Ratio betrug 1,71 (1,33 bis 2,19). Die hohen Dosen waren mit einem höheren Risiko verbunden als niedrige Dosen, mit einer Odds Ratio von 2,13⁷.

Eine große Studie auf der Intensivstation mit 11.490 Aufnahmen bringt eine wichtige Einschränkung. Der Zusammenhang zeigte sich dort nur bei Patienten, die zusätzlich ein Diuretikum einnahmen, mit einer Odds Ratio von 1,54. Bei den übrigen hing die Einnahme von PPI nicht mit dem Magnesiumspiegel zusammen⁸. Eine Übersichtsarbeit von 2016 erinnert daran, dass noch keine kontrollierte prospektive Studie die Kausalität belegen kann⁹.

Die Haupthypothese betrifft die aktive Aufnahme von Magnesium im Darm, die vom Säuregrad der Umgebung abhängt. Indem ein PPI die Säuresekretion verringert, könnte er diesen Aufnahmeweg bremsen⁹.

Der Darm nimmt Magnesium auf zwei Wegen auf. Der erste ist passiv: Magnesium gelangt entlang eines Konzentrationsgefälles zwischen den Zellen der Darmwand hindurch. Der zweite ist aktiv: Weiter hinten im Darm, im Blinddarm und im Dickdarm, schleusen spezialisierte Kanäle namens TRPM6 und TRPM7 das Magnesium in die Darmzellen. Die Aktivität von TRPM6 steigt, wenn die Umgebung saurer ist. Die Autoren der Übersichtsarbeit vermuten daher, dass ein weniger saurer pH-Wert im Darm unter PPI die Aktivität dieses Kanals senkt und die Aufnahme verringert⁹.

Dieselben Autoren halten diesen Mechanismus wahrscheinlich nur für einen Teil der Erklärung, innerhalb eines komplexeren Geschehens unter Beteiligung der Pharmakologie und einer genetischen Veranlagung⁹.

In den meisten gemeldeten Fällen trat die Hypomagnesiämie nach mehr als einem Jahr Behandlung auf, manchmal schon nach drei Monaten^1,2. Die französische Packungsbeilage übernimmt diese beiden Richtwerte⁴.

Die FDA hält das Risiko bei rezeptfreien PPI für sehr gering, wenn sie gemäß der US-Kennzeichnung eingenommen werden, also in Kuren von vierzehn Tagen, höchstens dreimal im Jahr¹. Die britische Behörde erinnert daran, dass ein rezeptfrei gekaufter PPI nicht länger als vier Wochen ohne ärztlichen Rat eingenommen werden sollte².

Drei Situationen tauchen in den Unterlagen der Behörden und in den Studien immer wieder auf. Die erste betrifft die Dauer der Behandlung. Die zweite hängt mit der Dosis zusammen, denn hohe Dosen sind mit einem höheren Risiko verbunden⁷. Die dritte ist die Kombination mit Arzneimitteln, die ebenfalls den Magnesiumspiegel senken, allen voran Diuretika, oder deren Toxizität zunimmt, wenn das Magnesium sinkt, wie Digoxin^1,8.

Eine Hypomagnesiämie kann ohne jedes Anzeichen verlaufen oder sich schleichend entwickeln und unbemerkt bleiben^1,2. Nur eine Blutuntersuchung kann sie bestätigen.

Die ersten beschriebenen Anzeichen sind unspezifisch: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit und Schwäche. Wenn sich der Mangel verstärkt, können Kribbeln, Taubheitsgefühle, Muskelzuckungen und Muskelkrämpfe auftreten, später Herzrhythmusstörungen oder Krampfanfälle¹⁰. Die Packungsbeilagen nennen außerdem Tetanie, Schwindelgefühle und Delir. Eine schwere Hypomagnesiämie kann mit einem Absinken von Kalzium oder Kalium im Blut einhergehen^4,10.

Die FDA rät, bei Herzklopfen, unregelmäßigem Herzschlag, Muskelkrämpfen, Zittern oder Krampfanfällen während einer PPI-Behandlung umgehend ärztlichen Rat einzuholen¹. Diese Anzeichen haben viele andere mögliche Ursachen, deshalb ist eine Messung sinnvoller als eine Vermutung.

Die FDA, die britische Behörde und die französische Packungsbeilage schlagen vor, vor Beginn einer längeren Behandlung eine Bestimmung des Magnesiums im Blut zu erwägen und sie danach regelmäßig zu wiederholen^1,2,4. Sie richten sich vorrangig an Menschen, die zusätzlich Digoxin oder ein Diuretikum einnehmen.

Es handelt sich also nicht um eine routinemäßige Kontrolle für alle, sondern um eine gezielte Bestimmung, über die der Arzt je nach geplanter Dauer und weiteren Behandlungen entscheidet. Wenn Sie erwähnen, dass Sie seit mehr als einem Jahr einen PPI einnehmen, auch einen rezeptfrei gekauften, hilft das, diese Frage zu stellen¹.

Wird eine Hypomagnesiämie bestätigt, beruht die Behandlung in der Regel auf einer Magnesiumzufuhr. In etwa einem Viertel der Fälle aus der Auswertung der FDA reichte die Supplementierung allein nicht aus, und der PPI musste abgesetzt werden¹. Die britische Behörde und die französische Packungsbeilage geben an, dass sich die Hypomagnesiämie in den meisten Fällen nach Supplementierung und Absetzen des PPI gebessert hat^2,4. Eine Behandlung wird nie eigenmächtig abgebrochen: Die FDA weist Patienten ausdrücklich darauf hin, und jede Entscheidung wird mit dem Arzt oder Apotheker getroffen¹.

Die herangezogenen Unterlagen, französische Packungsbeilage, FDA und NIH, beschreiben keine Wechselwirkung, durch die ein Magnesiumpräparat die Wirkung eines PPI beeinträchtigen würde^1,4,10. Der beschriebene Zusammenhang verläuft in die andere Richtung: Der PPI ist mit einem niedrigeren Magnesiumspiegel verbunden.

Suchanfragen wie „Omeprazol Magnesium“ oder „Esomeprazol Magnesium“ sorgen häufig für Verwirrung. In diesen Namen bezeichnet das Wort Magnesium das Salz als Form, in der der Wirkstoff hergestellt wird. Das Arzneimittel ist kein Magnesiumpräparat und ersetzt keine Magnesiumzufuhr.

Der Einnahmeabstand hängt vor allem von den anderen Arzneimitteln ab. Magnesium bildet mit Antibiotika aus der Gruppe der Tetrazykline und Chinolone unlösliche Komplexe: Diese Antibiotika werden mindestens zwei Stunden vor oder vier bis sechs Stunden nach einem magnesiumhaltigen Präparat eingenommen. Magnesium verringert außerdem die Aufnahme von Bisphosphonaten gegen Osteoporose, dabei gilt ein Abstand von mindestens zwei Stunden¹⁰.

Die Einnahme von Magnesium schützt nicht vor einer bestehenden Hypomagnesiämie, die nur eine Blutuntersuchung erkennen kann. Bevor Sie zusätzlich zu einem PPI ein Nahrungsergänzungsmittel einnehmen, ist ein Gespräch mit dem Arzt oder Apotheker sinnvoll, besonders bei einer Nierenerkrankung, einem Diuretikum oder Digoxin.