Omeprazolo

L’omeprazolo appartiene alla famiglia degli inibitori della pompa protonica. Agisce sulla cellula parietale, la cellula della parete dello stomaco che produce l’acido, bloccandone la pompa H+/K+-ATPasi. Questo enzima costituisce la tappa finale della secrezione: scambia uno ione potassio con un protone (H+) che riversa nello stomaco, e questo protone acidifica il contenuto gastrico. Bloccando questa pompa, l’omeprazolo interrompe la produzione di acido cloridrico al suo ultimo gradino, qualunque sia la causa a monte.

La molecola arriva inattiva: è un profarmaco. Si risveglia solo in un ambiente molto acido, all’interno dei canalicoli della cellula parietale, dove si trasforma in sulfenamide, la sua forma attiva. Questa sulfenamide si lega in modo covalente ai residui di cisteina della pompa, un aggancio duraturo e quasi irreversibile. L’effetto inizia in circa un’ora, raggiunge il massimo verso le due ore e dura quasi 72 ore. L’emivita nel sangue rimane tuttavia breve, dell’ordine di mezz’ora a un’ora: il farmaco ha lasciato il plasma molto prima che il suo effetto si esaurisca, perché la secrezione riprende solo dopo tre a cinque giorni, il tempo che la cellula impiega per produrre nuove pompe.

L’omeprazolo si usa non appena occorre ridurre l’acidità dello stomaco. Si prescrive nel reflusso gastroesofageo, quando l’acido risale e irrita l’esofago, e nell’esofagite erosiva, la sua forma più danneggiata. Tratta anche l’ulcera dello stomaco e del duodeno, togliendo l’acido che alimenta la lesione e le impedisce di cicatrizzare. In queste situazioni, ridurre l’acido dà ai tessuti la calma di cui hanno bisogno per ripararsi.

Rientra anche nell’eradicazione di Helicobacter pylori, il batterio responsabile di numerose ulcere, in associazione con antibiotici: abbassando l’acidità, rende l’ambiente più favorevole alla loro azione. Infine controlla gli stati di secrezione acida eccessiva, come la sindrome di Zollinger-Ellison, in cui un tumore spinge lo stomaco a produrre troppo acido. Il principio resta lo stesso da un’indicazione all’altra: meno acido, per il tempo che la mucosa impiega a guarire o l’eccesso a essere controllato.

Il momento dell’assunzione cambia l’efficacia. L’omeprazolo si assume a digiuno, da 30 a 60 minuti prima di un pasto. La ragione sta nel suo meccanismo: blocca solo le pompe in attività, deve quindi già circolare nel sangue nel momento in cui il pasto risveglia la secrezione. Assunto un’ora dopo il pasto anziché un’ora prima, la quantità effettivamente assorbita cala di circa il 24 %.

La regolarità conta quanto il momento. Un’assunzione quotidiana, alla stessa ora del giorno, mantiene il blocco da un giorno all’altro. Non bisogna interrompere il trattamento di propria iniziativa, anche quando i sintomi sono scomparsi: la cicatrizzazione di un’ulcera o di un’esofagite richiede spesso diverse settimane, e l’acido ritorna entro tre a cinque giorni dall’interruzione. Ogni modifica della dose o della durata si decide con il medico che ha posto l’indicazione.

In monoterapia, l’omeprazolo è in genere ben tollerato, e i suoi effetti più frequenti restano digestivi o lievi. Negli studi clinici, la cefalea è al primo posto, nel 6,9 % delle persone, seguita dal dolore addominale (5,2 %), dalla nausea (4 %), dalla diarrea (3,7 %), dal vomito (3,2 %) e dalla flatulenza (2,7 %). Queste cifre descrivono un’assunzione da sola, per la durata degli studi.

Il profilo cambia quando l’omeprazolo si associa agli antibiotici per eradicare l’H. pylori. In questa triplice terapia con claritromicina e amoxicillina, la diarrea diventa più frequente (14 %), un’alterazione del gusto compare nel 10 % delle persone e le cefalee interessano il 7 %. Questi effetti dipendono in gran parte dagli antibiotici associati e regrediscono al termine della cura. Altre questioni si pongono soprattutto con un uso prolungato, e riguardano l’assorbimento di diversi nutrienti.

Sopprimendo l’acido, l’omeprazolo agisce su molto più della digestione: l’acidità gastrica serve anche a preparare diversi nutrienti. La vitamina B12 ne dipende direttamente, perché l’acido la stacca dalle proteine degli alimenti prima che possa essere assorbita. Su questo punto, gli studi sull’uso prolungato danno risultati contraddittori: alcuni riportano un calo dello stato di B12 con gli IPP, ma la metanalisi più recente non trova un’associazione netta, e il legame causale non è stabilito. Questa vitamina si trova solo negli alimenti di origine animale, il pesce, la carne, le uova e i latticini, mai nei vegetali non arricchiti.

Il ferro segue la stessa logica: l’acidità trasforma il ferro non eme dei vegetali in una forma solubile, meglio assorbita, mentre il ferro eme della carne passa indipendentemente dal pH. Un uso prolungato può quindi ostacolare l’assorbimento del ferro di origine vegetale, quello dei legumi, delle verdure verdi e dei cereali integrali, mentre la vitamina C delle arance lo migliora. Il magnesio richiede la stessa attenzione: la FDA ha segnalato nel 2011 casi di ipomagnesiemia con gli IPP, soprattutto dopo più di un anno, e le sue buone fonti sono i legumi, la frutta a guscio, i semi, gli spinaci, lo yogurt e il cioccolato fondente. L’acidità aiuta infine a solubilizzare il calcio, il che chiarisce il segnale di fratture rilevato con un uso prolungato e l’interesse di un buono stato di vitamina D. Quando il trattamento ostacola in modo duraturo queste tappe di assorbimento, l’alimentazione da sola non sempre colma il divario, e un apporto mirato acquista allora senso, in aggiunta al trattamento e mai al suo posto.

L’omeprazolo è ampiamente metabolizzato dal fegato, tramite il citocromo P450, soprattutto gli enzimi CYP2C19 e CYP3A4, che lo trasformano in due metaboliti principali. A seconda del patrimonio genetico, questa degradazione varia: i metabolizzatori lenti del CYP2C19, dal 10 al 20 % delle popolazioni dell’Asia orientale, trattengono il farmaco più a lungo e vi sono più esposti. L’omeprazolo inibisce esso stesso il CYP2C19, il che lo pone sulla strada dei farmaci che dipendono da questo enzima.

Il clopidogrel ne è l’esempio più discusso. Questo antiaggregante è un profarmaco che il CYP2C19 deve attivare; associato all’omeprazolo, il suo metabolita attivo diminuisce fortemente e il suo effetto sulle piastrine si indebolisce. La FDA sconsiglia di associare l’omeprazolo o l’esomeprazolo al clopidogrel, anche se la reale portata clinica di questa interazione resta dibattuta. Quanto al monitoraggio, la FDA raccomanda di considerare un dosaggio del magnesio nel sangue prima di un trattamento prolungato, e poi di sorvegliarlo nelle persone che assumono contemporaneamente digossina, diuretici o altri farmaci che abbassano il magnesio.