IPP et magnésium : l’oméprazole ou le pantoprazole font-ils baisser le magnésium ?

Oui, une baisse du magnésium sanguin a été observée chez certaines personnes qui prennent un IPP pendant longtemps, et les agences du médicament l’ont inscrite dans les notices^1,2. Les formes sévères restent peu fréquentes, et leur fréquence exacte n’est pas connue².

Les premiers cas ont été décrits en 2006 dans une lettre au New England Journal of Medicine, qui rapportait des hypoparathyroïdies liées à un magnésium très bas chez des patients sous IPP³. Le 2 mars 2011, la FDA américaine a publié une communication de sécurité après l’examen de 38 cas issus de sa base de pharmacovigilance et de 23 cas publiés. Elle a ajouté l’hypomagnésémie aux mises en garde de tous les IPP sur ordonnance¹. L’agence précise elle-même que ce trouble est probablement sous-diagnostiqué, ce qui empêche d’en chiffrer la fréquence à partir des seuls signalements.

En Europe, l’agence britannique a estimé en avril 2012, à partir des cas publiés ou rapportés aux autorités européennes, que les IPP pourraient provoquer une hypomagnésémie². Les résumés des caractéristiques du produit publiés par l’ANSM, comme celui du Mopral (oméprazole sur ordonnance), contiennent aujourd’hui un paragraphe consacré à ce risque⁴. Il concerne toute la classe : oméprazole, ésoméprazole, pantoprazole, lansoprazole et rabéprazole.

Trois méta-analyses concluent à une association statistique entre la prise d’IPP et l’hypomagnésémie, avec un risque 1,4 à 1,8 fois plus élevé selon les travaux. Toutes reposent sur des études observationnelles, qui montrent une association sans prouver la cause.

En 2014, Park et ses collègues ont réuni neuf études et 115 455 patients. Ils ont trouvé un rapport de cotes de 1,78 (intervalle de confiance à 95 % : 1,08 à 2,92). La proportion médiane de personnes en hypomagnésémie atteignait 27,1 % chez les utilisateurs d’IPP et 18,4 % chez les non-utilisateurs. Les auteurs signalent toutefois une hétérogénéité très forte entre les études (I² de 98 %), qui les empêche de conclure définitivement⁵.

En 2015, Cheungpasitporn et ses collègues ont réuni neuf études représentant 109 798 patients. Le risque relatif global valait 1,43 (1,08 à 1,88). Il montait à 1,63 (1,14 à 2,23) quand on ne gardait que les études de meilleure qualité⁶. En 2019, une troisième méta-analyse portant sur seize études et 131 507 patients a relevé une hypomagnésémie chez 19,4 % des utilisateurs contre 13,5 % des non-utilisateurs. Le rapport de cotes ajusté était de 1,71 (1,33 à 2,19). Les fortes doses étaient associées à un risque plus élevé que les doses faibles, avec un rapport de cotes de 2,13⁷.

Une grande étude menée en réanimation sur 11 490 admissions apporte une nuance importante. L’association n’y apparaissait que chez les patients qui prenaient aussi un diurétique, avec un rapport de cotes de 1,54. Chez les autres, la prise d’IPP n’était pas liée au taux de magnésium⁸. Une revue de 2016 rappelle qu’aucune étude prospective contrôlée ne permet encore d’établir la causalité⁹.

L’hypothèse principale porte sur l’absorption intestinale active du magnésium, qui dépend de l’acidité du milieu. En réduisant la sécrétion d’acide, un IPP pourrait freiner cette voie d’absorption⁹.

L’intestin absorbe le magnésium par deux chemins. Le premier est passif : le magnésium passe entre les cellules de la paroi, en suivant un gradient de concentration. Le second est actif : plus loin dans l’intestin, au niveau du cæcum et du côlon, des canaux spécialisés appelés TRPM6 et TRPM7 font entrer le magnésium dans les cellules intestinales. L’activité de TRPM6 augmente quand le milieu est plus acide. Les auteurs de la revue proposent donc qu’un pH intestinal moins acide sous IPP diminue l’activité de ce canal et réduise l’absorption⁹.

Ces mêmes auteurs jugent que ce mécanisme ne représente probablement qu’une partie de l’explication, au sein d’un ensemble plus complexe qui fait intervenir la pharmacologie et une prédisposition génétique⁹.

Dans la plupart des cas rapportés, l’hypomagnésémie est apparue après plus d’un an de traitement, et parfois dès trois mois^1,2. La notice française reprend ces deux repères⁴.

La FDA estime que le risque est très faible pour les IPP vendus sans ordonnance quand ils sont pris comme le prévoit l’étiquette américaine, soit des cures de quatorze jours, trois fois par an au plus¹. L’agence britannique rappelle qu’un IPP acheté sans ordonnance ne doit pas être pris plus de quatre semaines sans avis médical².

Trois situations reviennent dans les documents des agences et dans les études. La première concerne la durée du traitement. La deuxième tient à la dose, puisque les fortes doses sont associées à un risque plus élevé⁷. La troisième est l’association à des médicaments qui abaissent eux aussi le magnésium, en premier lieu les diurétiques, ou dont la toxicité augmente quand le magnésium baisse, comme la digoxine^1,8.

Une hypomagnésémie peut ne donner aucun signe, ou s’installer de façon insidieuse et passer inaperçue^1,2. Seul un dosage sanguin permet de la confirmer.

Les premiers signes décrits sont peu spécifiques : perte d’appétit, nausées, vomissements, fatigue et faiblesse. Quand le manque s’aggrave, peuvent apparaître des fourmillements, des engourdissements, des contractions et des crampes musculaires, puis des troubles du rythme cardiaque ou des convulsions¹⁰. Les notices ajoutent la tétanie, les sensations vertigineuses et les bouffées délirantes. Une hypomagnésémie sévère peut s’accompagner d’une baisse du calcium ou du potassium sanguins^4,10.

La FDA conseille de consulter sans attendre en cas de palpitations, de rythme cardiaque anormal, de spasmes musculaires, de tremblements ou de convulsions pendant un traitement par IPP¹. Ces signes ont bien d’autres causes possibles, ce qui explique l’intérêt d’une mesure plutôt que d’une supposition.

La FDA, l’agence britannique et la notice française proposent d’envisager un dosage du magnésium sanguin avant de commencer un traitement prolongé, puis de le répéter périodiquement^1,2,4. Elles visent en priorité les personnes qui prennent aussi de la digoxine ou un diurétique.

Il ne s’agit donc pas d’un contrôle systématique pour tous, mais d’un dosage ciblé que le médecin décide selon la durée prévue et les autres traitements. Signaler qu’on prend un IPP depuis plus d’un an, y compris un IPP acheté sans ordonnance, aide à poser cette question¹.

Quand une hypomagnésémie est confirmée, le traitement repose en général sur un apport de magnésium. Dans environ un quart des cas examinés par la FDA, la supplémentation seule n’a pas suffi et l’IPP a dû être arrêté¹. L’agence britannique et la notice française indiquent que, dans la plupart des cas, l’hypomagnésémie s’est améliorée après supplémentation et arrêt de l’IPP^2,4. Un traitement ne s’interrompt jamais de sa propre initiative : la FDA le rappelle aux patients, et toute décision se prend avec le médecin ou le pharmacien¹.

Les documents consultés, notice française, FDA et NIH, ne décrivent aucune interaction par laquelle un complément de magnésium gênerait l’action d’un IPP^1,4,10. La relation décrite va dans l’autre sens : l’IPP est associé à une baisse du magnésium.

Les recherches « oméprazole magnésium » ou « ésoméprazole magnésium » entretiennent une confusion fréquente. Dans ces noms, le mot magnésium désigne le sel sous lequel la molécule active est fabriquée. Le médicament n’est pas un complément de magnésium et ne remplace pas un apport.

L’espacement des prises dépend surtout des autres médicaments. Le magnésium forme des complexes insolubles avec les antibiotiques de la famille des tétracyclines et des quinolones : ces antibiotiques se prennent au moins deux heures avant ou quatre à six heures après un complément qui en contient. Il réduit aussi l’absorption des bisphosphonates utilisés contre l’ostéoporose, dont la prise doit être séparée d’au moins deux heures¹⁰.

Prendre du magnésium ne protège pas d’une hypomagnésémie avérée, que seul un dosage peut repérer. Avant d’ajouter un complément par-dessus un IPP, il est utile d’en parler au médecin ou au pharmacien, en particulier en cas de maladie rénale, de diurétique ou de digoxine.