IPP per anni: vitamina B12, magnesio ed effetti collaterali a lungo termine

I segnali meglio documentati riguardano l’assorbimento di alcuni nutrienti, vitamina B12, magnesio e ferro, oltre a un rischio di frattura più alto^1,2,3,4. Altre associazioni riportate da studi osservazionali non sono state ritrovate in un ampio studio randomizzato⁵.

Questo studio, chiamato COMPASS, ha assegnato in modo casuale 17.598 pazienti con malattia cardiovascolare stabile a 40 mg di pantoprazolo al giorno o a un placebo. Sono stati seguiti per una durata mediana di 3,01 anni. I ricercatori hanno monitorato polmoniti, fratture, demenza, tumori, malattia renale cronica, diabete e mortalità. Non hanno trovato alcuna differenza significativa, a eccezione delle infezioni intestinali: 1,4% con pantoprazolo contro 1,0% con placebo⁵.

Questo studio fornisce i dati più solidi a disposizione, ma ha i suoi limiti. Tre anni sono una durata più breve di quella di molte terapie reali, e l’elenco dei criteri monitorati non comprendeva i livelli nel sangue di vitamina B12 o di magnesio⁵. I segnali nutrizionali descritti più avanti non sono quindi né confermati né esclusi da questo studio.

Negli alimenti la vitamina B12 è legata a proteine, e l’acido gastrico contribuisce a liberarla. Riducendo fortemente questa acidità, un IPP può diminuire l’assorbimento della B12 introdotta con l’alimentazione^6,7.

L’assorbimento avviene in più fasi. Nello stomaco l’acido cloridrico e un enzima digestivo staccano la B12 dalla sua matrice alimentare. Si lega poi a una proteina di trasporto, quindi al fattore intrinseco secreto dallo stomaco, e questo complesso viene assorbito alla fine dell’intestino tenue⁶. Il foglietto illustrativo dell’omeprazolo precisa che la minore acidità può ridurre l’assorbimento della vitamina B12, e che occorre tenerne conto nelle persone con riserve basse o con altri fattori di rischio⁷.

La vitamina B12 aggiunta agli alimenti arricchiti e agli integratori è già in forma libera e non ha bisogno di questa fase di separazione. Le persone che assorbono male la B12 degli alimenti assorbono normalmente la B12 libera, secondo i NIH statunitensi⁶.

Questo studio ha rilevato che un’assunzione di IPP per due anni o più era associata a un rischio di carenza di vitamina B12 1,65 volte più alto in oltre 25.000 pazienti carenti¹.

I ricercatori di Kaiser Permanente, nella California del Nord, hanno confrontato 25.956 pazienti con una carenza di B12 diagnosticata tra il 1997 e il 2011 con 184.199 pazienti senza carenza. Tra le persone carenti, il 12,0% aveva ricevuto almeno due anni di IPP, contro il 7,2% degli altri. L’odds ratio raggiungeva 1,65 (intervallo di confidenza al 95%: da 1,58 a 1,73). Gli anti-H2, che riducono meno l’acidità, erano associati a un rischio più basso, con un odds ratio di 1,25¹.

Un effetto dose era inoltre evidente. Oltre 1,5 compresse al giorno l’odds ratio saliva a 1,95, contro 1,63 sotto 0,75 compresse al giorno¹. Si tratta di uno studio caso-controllo: mostra un’associazione forte e coerente, senza stabilire che un IPP provochi la carenza in una determinata persona.

I segni di una carenza di B12 si instaurano lentamente e possono impiegare diversi anni a comparire. Comprendono stanchezza, disturbi neurologici come formicolii, palpitazioni, una lingua infiammata e anemia con globuli rossi di grandi dimensioni⁶.

Per entrambi sono stati misurati livelli più bassi, con livelli di evidenza paragonabili a quelli della B12: numerosi studi osservazionali, senza uno studio controllato su questi criteri^2,3,8.

Per il magnesio, nel 2011 la FDA ha aggiunto un’avvertenza a tutti gli IPP soggetti a prescrizione. Nella maggior parte dei casi segnalati l’ipomagnesemia era comparsa dopo più di un anno di terapia². Una meta-analisi su sedici studi e 131.507 pazienti ha rilevato un’ipomagnesemia nel 19,4% degli utilizzatori contro il 13,5% dei non utilizzatori, con un odds ratio aggiustato di 1,71⁸. Le agenzie propongono di valutare un dosaggio del magnesio prima di una terapia prolungata e poi regolarmente, soprattutto in caso di diuretico o digossina^2,7.

Per il ferro, nel 2017 lo stesso gruppo di Kaiser Permanente ha confrontato 77.046 pazienti con carenza di ferro con 389.314 controlli, escludendo le persone già esposte a un fattore di rischio noto. Due o più anni di IPP erano associati a un odds ratio aggiustato di 2,49 (da 2,35 a 2,64). L’associazione aumentava con la dose e diminuiva dopo la sospensione del farmaco. Raggiungeva 4,27 nelle persone che assumevano più di 1,5 compresse al giorno da almeno dieci anni³.

Le meta-analisi di studi osservazionali associano l’assunzione di IPP a un rischio di frattura moderatamente più alto, dell’ordine del 20-30% per l’anca^4,9. Lo studio COMPASS non ha rilevato differenze nell’arco di tre anni⁵.

Nel 2010 la FDA ha modificato i foglietti illustrativi di tutti gli IPP per menzionare un possibile rischio di frattura dell’anca, del polso e della colonna vertebrale. Negli studi esaminati il rischio più alto riguardava le dosi elevate o le terapie di un anno o più, soprattutto nelle persone dai 50 anni in su¹⁰.

Una meta-analisi del 2016 su diciotto studi e 244.109 fratture ha trovato un rischio relativo di 1,26 per l’anca, 1,58 per la colonna e 1,33 per l’insieme delle fratture. L’eterogeneità tra gli studi restava notevole, e gli autori non hanno osservato alcun effetto della durata: meno di un anno e più di un anno di terapia davano rischi simili⁴. Nel 2019 un’altra meta-analisi su 24 studi e oltre due milioni di partecipanti ha ottenuto un rischio relativo di 1,20 per l’anca, più marcato alle dosi elevate⁹.

Il legame con il calcio resta un’ipotesi. L’assenza di un effetto della durata si concilia male con una semplice carenza che si instaurerebbe nel corso degli anni, e fattori confondenti come l’età, la fragilità o le altre terapie possono pesare su questi studi. Il rischio merita di essere preso in considerazione in una persona con ossa già fragili, senza essere considerato dimostrato.

L’Alta Autorità di Sanità francese (HAS) chiede che ogni prescrizione di un IPP sia rivalutata: efficacia, qualità della vita, effetti indesiderati e interazioni farmacologiche¹¹. Ritiene che più della metà degli impieghi in Francia non sia giustificata.

Per il reflusso senza complicanze la HAS stabilisce una terapia iniziale di quattro settimane e ne giudica raramente giustificata la prosecuzione, in particolare nelle persone anziane che assumono più farmaci. Prima di prolungarla oltre i tre mesi raccomanda di indagare la causa e di cercare la dose minima efficace. Segnala inoltre che alla sospensione è possibile un effetto rebound dell’acidità, che da solo non giustifica una nuova prescrizione¹¹.

Anche l’Associazione americana di gastroenterologia raccomanda una revisione regolare dell’indicazione, documentata dal medico curante. Precisa che alcune persone in genere non devono sospendere il loro IPP, per esempio in caso di esofago di Barrett, esofagite grave o rischio elevato di emorragia digestiva. Aggiunge che la decisione di sospenderlo deve basarsi sull’assenza di indicazione, e non sul timore di un effetto indesiderato¹². Sospendere o modificare un IPP si decide quindi sempre con il medico o il farmacista.

È utile segnalare al medico o al farmacista la durata della terapia, la dose, gli altri farmaci assunti e ogni sintomo nuovo. Queste informazioni orientano la rivalutazione e gli eventuali esami del sangue.

• La durata e la dose dell’IPP, comprese le confezioni acquistate senza prescrizione, che la FDA chiede di menzionare².
• L’assunzione di un diuretico o di digossina, che porta a valutare un dosaggio del magnesio^2,7.
• Stanchezza persistente, crampi, formicolii, palpitazioni o tremori, che possono avere numerose cause^2,6.
• Ogni situazione nota di riserve basse di B12 o di cattivo assorbimento, per la quale il foglietto illustrativo dell’omeprazolo chiede un’attenzione particolare⁷.
• Una frattura, un’osteoporosi nota o l’intenzione di sospendere la terapia^10,11.

Il dosaggio della vitamina B12, del magnesio o del ferro si decide in base a questi elementi. Aggiungere un integratore in più rispetto alla terapia si valuta allo stesso modo, tenendo conto dei risultati e degli altri farmaci.