IPP pris pendant des années : vitamine B12, magnésium et effets secondaires à long terme

Les signaux les mieux documentés concernent l’absorption de certains nutriments, la vitamine B12, le magnésium et le fer, ainsi qu’un risque de fracture plus élevé^1,2,3,4. D’autres associations rapportées par des études observationnelles n’ont pas été retrouvées dans un grand essai randomisé⁵.

Cet essai, appelé COMPASS, a réparti au hasard 17 598 patients atteints de maladie cardiovasculaire stable entre 40 mg de pantoprazole par jour et un placebo. Ils ont été suivis pendant une durée médiane de 3,01 ans. Ils ont suivi les pneumonies, les fractures, la démence, les cancers, l’insuffisance rénale chronique, le diabète et la mortalité. Ils n’ont trouvé aucune différence significative, à l’exception des infections intestinales : 1,4 % sous pantoprazole contre 1,0 % sous placebo⁵.

Cet essai apporte les données les plus solides dont on dispose, mais il a ses limites. Trois ans restent une durée plus courte que celle de nombreux traitements réels, et la liste des critères suivis ne comprenait pas les taux sanguins de vitamine B12 ou de magnésium⁵. Les signaux nutritionnels décrits plus bas ne sont donc ni confirmés ni écartés par cet essai.

Dans les aliments, la vitamine B12 est liée à des protéines, et l’acide gastrique participe à sa libération. En réduisant fortement cette acidité, un IPP peut diminuer l’absorption de la B12 apportée par l’alimentation^6,7.

L’absorption se fait en plusieurs étapes. Dans l’estomac, l’acide chlorhydrique et une enzyme digestive détachent la B12 de sa matrice alimentaire. Elle se lie alors à une protéine de transport, puis au facteur intrinsèque sécrété par l’estomac, et ce complexe est absorbé à la fin de l’intestin grêle⁶. La notice de l’oméprazole précise que la moindre acidité peut réduire l’absorption de la vitamine B12, et qu’il faut en tenir compte chez les personnes dont les réserves sont faibles ou qui présentent d’autres facteurs de risque⁷.

La vitamine B12 ajoutée aux aliments enrichis et aux compléments se présente déjà sous forme libre et n’a pas besoin de cette étape de séparation. Les personnes qui absorbent mal la B12 des aliments absorbent normalement la B12 libre, selon les NIH américains⁶.

Cette étude a relevé qu’une prise d’IPP de deux ans ou plus était associée à un risque de carence en vitamine B12 1,65 fois plus élevé chez plus de 25 000 patients carencés¹.

Les chercheurs de Kaiser Permanente, en Californie du Nord, ont comparé 25 956 patients chez qui une carence en B12 avait été diagnostiquée entre 1997 et 2011 à 184 199 patients sans carence. Parmi les personnes carencées, 12,0 % avaient reçu au moins deux ans d’IPP, contre 7,2 % chez les autres. Le rapport de cotes atteignait 1,65 (intervalle de confiance à 95 % : 1,58 à 1,73). Les antihistaminiques H2, qui réduisent moins l’acidité, étaient associés à un risque plus faible, avec un rapport de cotes de 1,25¹.

Un effet de dose apparaissait aussi. Au-delà de 1,5 comprimé par jour, le rapport de cotes montait à 1,95, contre 1,63 en dessous de 0,75 comprimé par jour¹. Il s’agit d’une étude cas-témoins : elle montre une association forte et cohérente, sans établir qu’un IPP provoque la carence chez une personne donnée.

Les signes d’un manque de B12 s’installent lentement et peuvent mettre plusieurs années à apparaître. Ils comprennent la fatigue, des troubles neurologiques comme des fourmillements, des palpitations, une langue inflammée et une anémie à grands globules rouges⁶.

Des taux plus bas ont été mesurés pour les deux, avec des niveaux de preuve comparables à ceux de la B12 : des études observationnelles nombreuses, sans essai contrôlé sur ces critères^2,3,8.

Pour le magnésium, la FDA a ajouté en 2011 une mise en garde à tous les IPP sur ordonnance. Dans la plupart des cas rapportés, l’hypomagnésémie était apparue après plus d’un an de traitement². Une méta-analyse de seize études et 131 507 patients a relevé une hypomagnésémie chez 19,4 % des utilisateurs contre 13,5 % des non-utilisateurs, avec un rapport de cotes ajusté de 1,71⁸. Les agences proposent d’envisager un dosage du magnésium avant un traitement prolongé, puis régulièrement, surtout en cas de diurétique ou de digoxine^2,7.

Pour le fer, la même équipe de Kaiser Permanente a comparé en 2017 77 046 patients atteints d’une carence en fer à 389 314 témoins, en excluant les personnes déjà exposées à un facteur de risque connu. Deux ans d’IPP ou plus étaient associés à un rapport de cotes ajusté de 2,49 (2,35 à 2,64). L’association augmentait avec la dose et diminuait après l’arrêt du médicament. Elle atteignait 4,27 chez les personnes qui prenaient plus de 1,5 comprimé par jour depuis au moins dix ans³.

Les méta-analyses d’études observationnelles associent la prise d’IPP à un risque de fracture modérément plus élevé, de l’ordre de 20 à 30 % pour la hanche^4,9. L’essai COMPASS n’a pas retrouvé de différence sur trois ans⁵.

En 2010, la FDA a modifié les notices de tous les IPP pour mentionner un risque possible de fracture de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale. Dans les études examinées, le risque le plus élevé concernait les fortes doses ou les traitements d’un an ou plus, surtout chez les personnes de 50 ans et plus¹⁰.

Une méta-analyse de 2016 portant sur dix-huit études et 244 109 fractures a trouvé un risque relatif de 1,26 pour la hanche, 1,58 pour la colonne et 1,33 pour l’ensemble des fractures. L’hétérogénéité entre études restait notable, et les auteurs n’ont observé aucun effet de durée : moins d’un an et plus d’un an de traitement donnaient des risques semblables⁴. En 2019, une autre méta-analyse de 24 études et plus de deux millions de participants a obtenu un risque relatif de 1,20 pour la hanche, plus marqué aux fortes doses⁹.

Le lien avec le calcium reste une hypothèse. L’absence d’effet de durée cadre mal avec une simple carence qui s’installerait au fil des années, et des facteurs de confusion comme l’âge, la fragilité ou les autres traitements peuvent peser dans ces études. Le risque mérite d’être pris en compte chez une personne déjà fragile sur le plan osseux, sans être tenu pour démontré.

La Haute Autorité de santé demande que toute prescription d’un IPP soit réévaluée : efficacité, qualité de vie, effets indésirables et interactions médicamenteuses¹¹. Elle estime que plus de la moitié des usages en France ne serait pas justifiée.

Pour le reflux sans complication, la HAS fixe un traitement initial de quatre semaines et juge sa poursuite rarement justifiée, en particulier chez les personnes âgées qui prennent plusieurs médicaments. Avant de prolonger au-delà de trois mois, elle recommande d’explorer la cause et de chercher la dose minimale efficace. Elle signale aussi qu’un effet rebond de l’acidité est possible à l’arrêt, sans justifier à lui seul une nouvelle prescription¹¹.

L’Association américaine de gastro-entérologie recommande elle aussi une revue régulière de l’indication, documentée par le médecin traitant. Elle précise que certaines personnes ne doivent généralement pas arrêter leur IPP, par exemple en cas d’œsophage de Barrett, d’œsophagite sévère ou de risque élevé d’hémorragie digestive. Elle ajoute que la décision d’arrêter doit reposer sur l’absence d’indication, et non sur la crainte d’un effet indésirable¹². Arrêter ou modifier un IPP se décide donc toujours avec le médecin ou le pharmacien.

Il est utile de signaler au médecin ou au pharmacien la durée du traitement, la dose, les autres médicaments pris et tout symptôme nouveau. Ces informations orientent la réévaluation et les éventuels dosages sanguins.

• La durée et la dose de l’IPP, y compris les boîtes achetées sans ordonnance, que la FDA demande de mentionner².
• La prise d’un diurétique ou de digoxine, qui fait envisager un dosage du magnésium^2,7.
• Une fatigue persistante, des crampes, des fourmillements, des palpitations ou des tremblements, qui peuvent avoir de nombreuses causes^2,6.
• Toute situation connue de réserves faibles en B12 ou de mauvaise absorption, pour laquelle la notice de l’oméprazole demande une attention particulière⁷.
• Une fracture, une ostéoporose connue ou un projet d’arrêt du traitement^10,11.

Le dosage de la vitamine B12, du magnésium ou du fer se décide selon ces éléments. Ajouter un complément par-dessus le traitement se discute de la même façon, en tenant compte des résultats et des autres médicaments.