Protonenpumpenhemmer über Jahre: Vitamin B12, Magnesium und Langzeitnebenwirkungen

Die am besten belegten Signale betreffen die Aufnahme bestimmter Nährstoffe, Vitamin B12, Magnesium und Eisen, sowie ein höheres Risiko für Knochenbrüche^1,2,3,4. Andere in Beobachtungsstudien berichtete Zusammenhänge fanden sich in einer großen randomisierten Studie nicht wieder⁵.

In dieser Studie namens COMPASS wurden 17.598 Patienten mit stabiler Herz-Kreislauf-Erkrankung zufällig auf 40 mg Pantoprazol pro Tag oder ein Placebo verteilt. Sie wurden im Median 3,01 Jahre lang beobachtet. Erfasst wurden Lungenentzündungen, Knochenbrüche, Demenz, Krebserkrankungen, chronische Nierenerkrankung, Diabetes und Sterblichkeit. Die Forscher fanden keinen signifikanten Unterschied, mit Ausnahme von Darminfektionen: 1,4 % unter Pantoprazol gegenüber 1,0 % unter Placebo⁵.

Diese Studie liefert die belastbarsten verfügbaren Daten, hat aber ihre Grenzen. Drei Jahre sind kürzer als viele Behandlungen im Alltag, und die erfassten Endpunkte umfassten nicht die Blutwerte von Vitamin B12 oder Magnesium⁵. Die weiter unten beschriebenen Nährstoffsignale werden durch diese Studie also weder bestätigt noch ausgeschlossen.

In Lebensmitteln ist Vitamin B12 an Proteine gebunden, und die Magensäure trägt dazu bei, es freizusetzen. Indem ein PPI diese Säure stark verringert, kann er die Aufnahme des B12 aus der Nahrung senken^6,7.

Die Aufnahme erfolgt in mehreren Schritten. Im Magen lösen Salzsäure und ein Verdauungsenzym das B12 aus seiner Nahrungsmatrix. Es bindet sich dann an ein Transportprotein und anschließend an den vom Magen gebildeten Intrinsic Factor und dieser Komplex wird am Ende des Dünndarms aufgenommen⁶. Die Packungsbeilage von Omeprazol weist darauf hin, dass die geringere Säure die Aufnahme von Vitamin B12 verringern kann und dass dies bei Menschen mit geringen Reserven oder weiteren Risikofaktoren zu berücksichtigen ist⁷.

Das Vitamin B12, das angereicherten Lebensmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln zugesetzt wird, liegt bereits in freier Form vor und braucht diesen Trennungsschritt nicht. Menschen, die B12 aus der Nahrung schlecht aufnehmen, nehmen freies B12 laut den US-amerikanischen National Institutes of Health normal auf⁶.

Diese Studie ergab, dass eine PPI-Einnahme über zwei Jahre oder länger bei mehr als 25.000 Patienten mit Mangel mit einem 1,65-mal höheren Risiko für einen Vitamin-B12-Mangel verbunden war¹.

Forscher von Kaiser Permanente in Nordkalifornien verglichen 25.956 Patienten, bei denen zwischen 1997 und 2011 ein B12-Mangel diagnostiziert worden war, mit 184.199 Patienten ohne Mangel. Unter den Betroffenen hatten 12,0 % mindestens zwei Jahre lang PPI erhalten, gegenüber 7,2 % bei den übrigen. Die Odds Ratio erreichte 1,65 (95-%-Konfidenzintervall: 1,58 bis 1,73). H2-Blocker, die die Säure weniger stark senken, waren mit einem geringeren Risiko verbunden, mit einer Odds Ratio von 1,25¹.

Auch ein Dosiseffekt zeigte sich. Bei mehr als 1,5 Tabletten pro Tag stieg die Odds Ratio auf 1,95, gegenüber 1,63 bei weniger als 0,75 Tabletten pro Tag¹. Es handelt sich um eine Fall-Kontroll-Studie: Sie zeigt einen starken und konsistenten Zusammenhang, ohne zu belegen, dass ein PPI bei einer bestimmten Person den Mangel verursacht.

Die Anzeichen eines B12-Mangels entwickeln sich langsam und können erst nach mehreren Jahren auftreten. Dazu gehören Müdigkeit, neurologische Störungen wie Kribbeln, Herzklopfen, eine entzündete Zunge und eine Anämie mit vergrößerten roten Blutkörperchen⁶.

Für beide wurden niedrigere Werte gemessen, mit einer Beweislage, die der für B12 vergleichbar ist: zahlreiche Beobachtungsstudien, ohne kontrollierte Studie zu diesen Endpunkten^2,3,8.

Für Magnesium nahm die FDA 2011 einen Warnhinweis in alle verschreibungspflichtigen PPI auf. In den meisten gemeldeten Fällen war die Hypomagnesiämie nach mehr als einem Jahr Behandlung aufgetreten². Eine Metaanalyse mit sechzehn Studien und 131.507 Patienten ergab eine Hypomagnesiämie bei 19,4 % der Anwender gegenüber 13,5 % der Nichtanwender, mit einer adjustierten Odds Ratio von 1,71⁸. Die Behörden schlagen vor, eine Magnesiumbestimmung vor einer längeren Behandlung und danach regelmäßig zu erwägen, vor allem bei gleichzeitiger Einnahme eines Diuretikums oder von Digoxin^2,7.

Für Eisen verglich dasselbe Team von Kaiser Permanente 2017 77.046 Patienten mit Eisenmangel mit 389.314 Kontrollpersonen und schloss dabei Personen aus, die bereits einem bekannten Risikofaktor ausgesetzt waren. Zwei oder mehr Jahre PPI waren mit einer adjustierten Odds Ratio von 2,49 (2,35 bis 2,64) verbunden. Der Zusammenhang nahm mit der Dosis zu und nach dem Absetzen des Arzneimittels ab. Er erreichte 4,27 bei Menschen, die seit mindestens zehn Jahren mehr als 1,5 Tabletten pro Tag einnahmen³.

Metaanalysen von Beobachtungsstudien verbinden die Einnahme von PPI mit einem mäßig erhöhten Risiko für Knochenbrüche, in der Größenordnung von 20 bis 30 % für die Hüfte^4,9. Die COMPASS-Studie fand über drei Jahre keinen Unterschied⁵.

2010 änderte die FDA die Packungsbeilagen aller PPI, um ein mögliches Risiko für Knochenbrüche an Hüfte, Handgelenk und Wirbelsäule zu nennen. In den geprüften Studien betraf das höchste Risiko hohe Dosen oder Behandlungen von einem Jahr oder länger, vor allem bei Menschen ab 50 Jahren¹⁰.

Eine Metaanalyse von 2016 mit achtzehn Studien und 244.109 Knochenbrüchen fand ein relatives Risiko von 1,26 für die Hüfte, 1,58 für die Wirbelsäule und 1,33 für alle Knochenbrüche zusammen. Die Heterogenität zwischen den Studien blieb beträchtlich, und die Autoren beobachteten keinen Effekt der Dauer: Weniger als ein Jahr und mehr als ein Jahr Behandlung ergaben ähnliche Risiken⁴. 2019 ermittelte eine weitere Metaanalyse mit 24 Studien und mehr als zwei Millionen Teilnehmern ein relatives Risiko von 1,20 für die Hüfte, ausgeprägter bei hohen Dosen⁹.

Der Zusammenhang mit Kalzium bleibt eine Hypothese. Das Fehlen eines Effekts der Dauer passt schlecht zu einem einfachen Mangel, der sich über die Jahre aufbaut, und Störfaktoren wie Alter, Gebrechlichkeit oder andere Behandlungen können diese Studien beeinflussen. Bei Menschen mit bereits geschwächten Knochen sollte das Risiko berücksichtigt werden, ohne als erwiesen zu gelten.

Die französische Gesundheitsbehörde HAS verlangt, jede Verordnung eines PPI zu überprüfen: Wirksamkeit, Lebensqualität, Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen¹¹. Sie schätzt, dass mehr als die Hälfte der Anwendungen in Frankreich nicht gerechtfertigt ist.

Bei unkompliziertem Reflux legt die HAS eine Anfangsbehandlung von vier Wochen fest und hält eine Fortsetzung selten für gerechtfertigt, insbesondere bei älteren Menschen, die mehrere Arzneimittel einnehmen. Vor einer Verlängerung über drei Monate hinaus empfiehlt sie, die Ursache abzuklären und die niedrigste wirksame Dosis zu suchen. Sie weist außerdem darauf hin, dass beim Absetzen ein Rebound der Säure möglich ist, der allein keine neue Verordnung rechtfertigt¹¹.

Auch die American Gastroenterological Association empfiehlt eine regelmäßige Überprüfung der Indikation, dokumentiert durch den behandelnden Arzt. Sie stellt klar, dass manche Menschen ihren PPI in der Regel nicht absetzen sollten, etwa bei Barrett-Ösophagus, schwerer Ösophagitis oder hohem Risiko für Magen-Darm-Blutungen. Maßgeblich für die Entscheidung zum Absetzen sei das Fehlen einer Indikation, nicht die Angst vor einer Nebenwirkung¹². Das Absetzen oder Ändern eines PPI wird daher immer mit dem Arzt oder Apotheker entschieden.

Es ist sinnvoll, dem Arzt oder Apotheker die Behandlungsdauer, die Dosis, die weiteren eingenommenen Arzneimittel und jedes neue Symptom mitzuteilen. Diese Angaben leiten die Überprüfung und mögliche Blutuntersuchungen.

• Die Dauer und die Dosis des PPI, einschließlich rezeptfrei gekaufter Packungen, die laut FDA anzugeben sind².
• Die Einnahme eines Diuretikums oder von Digoxin, die eine Magnesiumbestimmung nahelegt^2,7.
• Anhaltende Müdigkeit, Krämpfe, Kribbeln, Herzklopfen oder Zittern, die viele Ursachen haben können^2,6.
• Jede bekannte Situation mit geringen B12-Reserven oder schlechter Aufnahme, bei der die Packungsbeilage von Omeprazol besondere Aufmerksamkeit verlangt⁷.
• Ein Knochenbruch, eine bekannte Osteoporose oder die Absicht, die Behandlung zu beenden^10,11.

Ob Vitamin B12, Magnesium oder Eisen bestimmt werden, wird anhand dieser Angaben entschieden. Ein Nahrungsergänzungsmittel zusätzlich zur Behandlung wird auf dieselbe Weise besprochen, unter Berücksichtigung der Ergebnisse und der anderen Arzneimittel.