IBP durante años: vitamina B12, magnesio y efectos secundarios a largo plazo

Las señales mejor documentadas se refieren a la absorción de ciertos nutrientes, la vitamina B12, el magnesio y el hierro, así como a un mayor riesgo de fractura^1,2,3,4. Otras asociaciones descritas en estudios observacionales no se han confirmado en un gran ensayo aleatorizado⁵.

Este ensayo, llamado COMPASS, asignó al azar a 17 598 pacientes con enfermedad cardiovascular estable a 40 mg de pantoprazol al día o a un placebo. Se les siguió durante una mediana de 3,01 años. Los investigadores registraron neumonías, fracturas, demencia, cánceres, enfermedad renal crónica, diabetes y mortalidad. No encontraron ninguna diferencia significativa, con excepción de las infecciones intestinales: 1,4 % con pantoprazol frente a 1,0 % con placebo⁵.

Este ensayo aporta los datos más sólidos de los que se dispone, pero tiene sus límites. Tres años es una duración más corta que la de muchos tratamientos reales, y la lista de criterios registrados no incluía los niveles en sangre de vitamina B12 o de magnesio⁵. Las señales nutricionales descritas más abajo no quedan, por tanto, ni confirmadas ni descartadas por este ensayo.

En los alimentos, la vitamina B12 está unida a proteínas, y el ácido gástrico contribuye a liberarla. Al reducir fuertemente esta acidez, un IBP puede disminuir la absorción de la B12 aportada por la alimentación^6,7.

La absorción se produce en varias etapas. En el estómago, el ácido clorhídrico y una enzima digestiva separan la B12 de su matriz alimentaria. Se une entonces a una proteína de transporte y después al factor intrínseco secretado por el estómago, y este complejo se absorbe al final del intestino delgado⁶. El prospecto del omeprazol precisa que la menor acidez puede reducir la absorción de la vitamina B12, y que hay que tenerlo en cuenta en las personas con reservas bajas o con otros factores de riesgo⁷.

La vitamina B12 añadida a los alimentos enriquecidos y a los complementos ya está en forma libre y no necesita esta etapa de separación. Las personas que absorben mal la B12 de los alimentos absorben con normalidad la B12 libre, según los NIH estadounidenses⁶.

Este estudio observó que una toma de IBP de dos años o más se asociaba a un riesgo de carencia de vitamina B12 1,65 veces mayor en más de 25 000 pacientes con carencia¹.

Los investigadores de Kaiser Permanente, en el norte de California, compararon 25 956 pacientes con una carencia de B12 diagnosticada entre 1997 y 2011 con 184 199 pacientes sin carencia. Entre las personas con carencia, el 12,0 % había recibido al menos dos años de IBP, frente al 7,2 % de las demás. La odds ratio alcanzaba 1,65 (intervalo de confianza del 95 %: 1,58 a 1,73). Los antagonistas H2, que reducen menos la acidez, se asociaban a un riesgo menor, con una odds ratio de 1,25¹.

Un efecto dosis se apreciaba también. Por encima de 1,5 comprimidos al día, la odds ratio subía a 1,95, frente a 1,63 por debajo de 0,75 comprimidos al día¹. Se trata de un estudio de casos y controles: muestra una asociación fuerte y coherente, sin establecer que un IBP provoque la carencia en una persona concreta.

Los signos de una falta de B12 se instauran lentamente y pueden tardar varios años en aparecer. Incluyen cansancio, trastornos neurológicos como hormigueos, palpitaciones, una lengua inflamada y una anemia con glóbulos rojos de gran tamaño⁶.

Se han medido niveles más bajos de ambos, con grados de evidencia comparables a los de la B12: numerosos estudios observacionales, sin ensayo controlado sobre estos criterios^2,3,8.

Para el magnesio, la FDA añadió en 2011 una advertencia a todos los IBP con receta. En la mayoría de los casos notificados, la hipomagnesemia había aparecido tras más de un año de tratamiento². Un metaanálisis de dieciséis estudios y 131 507 pacientes observó una hipomagnesemia en el 19,4 % de los usuarios frente al 13,5 % de los no usuarios, con una odds ratio ajustada de 1,71⁸. Las agencias proponen valorar un análisis de magnesio antes de un tratamiento prolongado y después de forma periódica, sobre todo en caso de diurético o digoxina^2,7.

Para el hierro, el mismo equipo de Kaiser Permanente comparó en 2017 a 77 046 pacientes con carencia de hierro con 389 314 controles, excluyendo a las personas ya expuestas a un factor de riesgo conocido. Dos años o más de IBP se asociaban a una odds ratio ajustada de 2,49 (2,35 a 2,64). La asociación aumentaba con la dosis y disminuía tras la suspensión del medicamento. Alcanzaba 4,27 en las personas que tomaban más de 1,5 comprimidos al día desde hacía al menos diez años³.

Los metaanálisis de estudios observacionales asocian la toma de IBP a un riesgo de fractura moderadamente mayor, del orden del 20 al 30 % para la cadera^4,9. El ensayo COMPASS no halló diferencias en tres años⁵.

En 2010, la FDA modificó los prospectos de todos los IBP para mencionar un posible riesgo de fractura de cadera, muñeca y columna vertebral. En los estudios examinados, el riesgo más alto correspondía a las dosis altas o a los tratamientos de un año o más, sobre todo en personas de 50 años o más¹⁰.

Un metaanálisis de 2016 sobre dieciocho estudios y 244 109 fracturas halló un riesgo relativo de 1,26 para la cadera, 1,58 para la columna y 1,33 para el conjunto de las fracturas. La heterogeneidad entre estudios seguía siendo notable, y los autores no observaron ningún efecto de la duración: menos de un año y más de un año de tratamiento daban riesgos similares⁴. En 2019, otro metaanálisis de 24 estudios y más de dos millones de participantes obtuvo un riesgo relativo de 1,20 para la cadera, más marcado con dosis altas⁹.

La relación con el calcio sigue siendo una hipótesis. La ausencia de efecto de la duración encaja mal con una simple carencia que se instalaría con los años, y factores de confusión como la edad, la fragilidad o los demás tratamientos pueden influir en estos estudios. El riesgo merece tenerse en cuenta en una persona con huesos ya frágiles, sin darse por demostrado.

La Alta Autoridad de Salud francesa (HAS) pide que toda prescripción de un IBP se revalúe: eficacia, calidad de vida, efectos adversos e interacciones medicamentosas¹¹. Estima que más de la mitad de los usos en Francia no estarían justificados.

Para el reflujo sin complicaciones, la HAS fija un tratamiento inicial de cuatro semanas y considera que su continuación rara vez está justificada, en particular en las personas mayores que toman varios medicamentos. Antes de prolongarlo más allá de tres meses, recomienda investigar la causa y buscar la dosis mínima eficaz. También señala que es posible un efecto rebote de la acidez al suspenderlo, sin que esto justifique por sí solo una nueva prescripción¹¹.

La Asociación Americana de Gastroenterología recomienda también una revisión periódica de la indicación, documentada por el médico de cabecera. Precisa que algunas personas no deben, en general, suspender su IBP, por ejemplo en caso de esófago de Barrett, esofagitis grave o riesgo elevado de hemorragia digestiva. Añade que la decisión de suspenderlo debe basarse en la ausencia de indicación, y no en el temor a un efecto adverso¹². Suspender o modificar un IBP se decide, por tanto, siempre con el médico o el farmacéutico.

Es útil comunicar al médico o al farmacéutico la duración del tratamiento, la dosis, los demás medicamentos que se toman y cualquier síntoma nuevo. Esta información orienta la revaluación y los posibles análisis de sangre.

• La duración y la dosis del IBP, incluidas las cajas compradas sin receta, que la FDA pide mencionar².
• La toma de un diurético o de digoxina, que lleva a valorar un análisis de magnesio^2,7.
• Un cansancio persistente, calambres, hormigueos, palpitaciones o temblores, que pueden tener numerosas causas^2,6.
• Cualquier situación conocida de reservas bajas de B12 o de mala absorción, para la que el prospecto del omeprazol pide una atención especial⁷.
• Una fractura, una osteoporosis conocida o la intención de suspender el tratamiento^10,11.

El análisis de vitamina B12, magnesio o hierro se decide según estos elementos. Añadir un complemento al tratamiento se valora del mismo modo, teniendo en cuenta los resultados y los demás medicamentos.