Peut-on prendre de la mélatonine avec un bêtabloquant ? Dose, moment, interactions

Un essai randomisé a testé la mélatonine chez des patients sous bêtabloquant sans relever d’effet indésirable, mais l’association n’a jamais été étudiée à grande échelle. Le résumé des caractéristiques de Circadin, un médicament à base de mélatonine, rappelle que les antagonistes adrénergiques, dont font partie les bêtabloquants, modifient la sécrétion naturelle de mélatonine, et précise qu’aucune étude n’a vérifié s’ils interfèrent avec la mélatonine prise en comprimé¹. En cas de traitement médicamenteux, l’Anses recommande de ne pas prendre de complément de mélatonine sans l’avis d’un médecin².

Cet essai a été mené à Boston et publié en 2012. Il a inclus 16 patients hypertendus de 45 à 64 ans, dont 9 femmes, traités depuis au moins six mois par aténolol ou métoprolol. Les troubles du sommeil ne faisaient pas partie des critères d’inclusion. Après une première évaluation en laboratoire, les patients ont pris chaque soir pendant trois semaines 2,5 mg de mélatonine ou un placebo, une heure avant le coucher. Chez les 15 patients analysés, la mélatonine a allongé le sommeil total de 36 minutes par rapport au placebo, amélioré l’efficacité du sommeil de 7,6 % et réduit de 14 minutes le délai d’endormissement mesuré par polysomnographie. Les patients n’ont en revanche pas jugé leur sommeil meilleur dans le questionnaire rempli au réveil³.

Un questionnaire portant sur une quinzaine de symptômes courants n’a relevé aucun effet indésirable, et l’arrêt de la mélatonine n’a pas provoqué d’effet rebond. La nuit suivant l’arrêt, le délai d’endormissement restait même plus court de 25 minutes. Les auteurs soulignent eux-mêmes deux limites : l’effectif est faible, et l’essai ne permet pas de savoir si le bénéfice tient à la baisse de mélatonine causée par le bêtabloquant, puisque leurs travaux antérieurs montraient un effet comparable chez des hypertendus sans bêtabloquant³.

Les essais menés sous bêtabloquant ont utilisé de 2,5 à 5 mg de mélatonine, prise le soir. En Europe, l’allégation autorisée pour les compléments alimentaires repose sur 1 mg pris avant le coucher, et l’Anses recommande de ne pas dépasser 2 mg par jour, certains risques ayant été identifiés à doses élevées⁴².

Dans l’essai de Boston, la dose était de 2,5 mg une heure avant le coucher³. Une étude australienne chez de jeunes volontaires sous aténolol a utilisé 3 mg, puis 5 mg au total, en une seule nuit⁵. Ces doses dépassent toutes le plafond de 2 mg par jour que l’Anses recommande de ne pas franchir avec un complément alimentaire². Le règlement (UE) n° 432/2012 autorise à écrire que la mélatonine contribue à réduire le temps d’endormissement, à condition que le produit en apporte 1 mg par portion et que le consommateur soit informé que l’effet est obtenu avec 1 mg pris avant le coucher. Une seconde allégation, sur le décalage horaire, repose sur au moins 0,5 mg⁴.

Circadin, autorisé au niveau européen, dose 2 mg à libération prolongée. Il se prend une fois par jour, une à deux heures avant le coucher et après le repas, pour un traitement de courte durée de l’insomnie chez les 55 ans et plus, jusqu’à 13 semaines¹. Chez des adultes et des enfants atteints de troubles primaires du sommeil, une méta-analyse de 19 essais (1 683 participants) mesure en moyenne un endormissement plus rapide de 7 minutes et un sommeil plus long de 8 minutes sous mélatonine. Les auteurs qualifient ces effets de modestes, et ils étaient plus marqués dans les essais aux doses plus élevées et de plus longue durée⁶. Faute de données suffisantes sur le long terme, l’Anses recommande de réserver la mélatonine en complément alimentaire à un usage ponctuel².

Certains essais ont mesuré une baisse de la tension nocturne avec la mélatonine, d’autres une hausse chez des patients sous un autre antihypertenseur : les résultats varient selon la forme utilisée et le traitement en cours.

Chez 16 hommes atteints d’hypertension non traitée, 2,5 mg de mélatonine pris une heure avant le coucher pendant trois semaines ont abaissé la tension pendant le sommeil de 6 mmHg pour la systolique et de 4 mmHg pour la diastolique, sans modifier la fréquence cardiaque. Une dose unique n’avait aucun effet⁷. Une méta-analyse de 7 essais (221 participants) ne trouve aucun effet global, mais une baisse avec les formes à libération prolongée (−6,1 mmHg de systolique) et aucune avec les formes à libération immédiate⁸.

À l’inverse, chez 47 patients bien équilibrés par la nifédipine, un inhibiteur calcique, 5 mg de mélatonine le soir pendant quatre semaines ont augmenté la tension de 6,5 mmHg pour la systolique et de 4,9 mmHg pour la diastolique, et la fréquence cardiaque de 3,9 battements par minute. Les auteurs appellent à la prudence chez les personnes hypertendues⁹. L’Anses relève aussi que la mélatonine pourrait, selon les cas, réduire ou renforcer l’effet des antihypertenseurs². Aucune des études citées ici ne rapporte de mesure de tension propre à l’association avec un bêtabloquant, et la question mérite d’être posée au médecin, qui peut proposer de surveiller la tension en début de prise.

Les interactions les mieux documentées passent par le foie, qui élimine la mélatonine grâce à l’enzyme CYP1A2, et par les médicaments qui agissent sur la vigilance ou sur la coagulation.

Le résumé des caractéristiques de Circadin demande d’éviter l’association avec la fluvoxamine, un antidépresseur qui multiplie par 17 l’exposition à la mélatonine. Il appelle à la prudence avec la cimétidine, les quinolones et les traitements à base d’œstrogènes, contraception comprise, qui augmentent la mélatonine dans le sang, alors que la carbamazépine, la rifampicine et le tabac la diminuent. L’alcool réduit son efficacité sur le sommeil, et la mélatonine peut renforcer l’effet sédatif des somnifères comme le zolpidem ou la zopiclone¹.

L’Anses ajoute que la mélatonine peut modifier la concentration dans le sang des médicaments éliminés par certaines enzymes du foie (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, voire CYP2C19), et qu’elle freine l’agrégation des plaquettes et pourrait renforcer l’effet de l’aspirine ou des anticoagulants comme la warfarine, des traitements souvent associés à un bêtabloquant². L’agence recommande aussi de privilégier les formulations simples, qui n’associent pas la mélatonine à d’autres ingrédients, et d’éviter de prendre plusieurs compléments alimentaires en même temps, afin de limiter les risques d’interaction². Avant toute prise, le médecin ou le pharmacien doit connaître la liste complète des traitements, compléments compris.

La mélatonine existe en Europe à la fois comme médicament et comme ingrédient de compléments alimentaires, et son usage en complément fait l’objet de recommandations précises en France.

Circadin, le médicament à 2 mg à libération prolongée, dispose d’une autorisation européenne pour l’insomnie des 55 ans et plus¹. En complément alimentaire, les seules allégations autorisées portent sur le temps d’endormissement, à 1 mg avant le coucher, et sur le décalage horaire⁴. Les doses admises varient d’un pays à l’autre : selon le relevé publié par l’Anses en 2018, la mélatonine était interdite dans les compléments au Danemark et en République tchèque, considérée comme un médicament dès 0,3 mg par jour en Belgique et en Allemagne, autorisée jusqu’à 1 mg par jour en Espagne et en Italie, et en dessous de 2 mg par jour en France².

En 2018, l’Anses a analysé 90 signalements d’effets indésirables reçus par son dispositif de nutrivigilance entre 2009 et mai 2017. Elle déconseille la mélatonine en complément aux femmes enceintes ou qui allaitent, aux enfants et aux adolescents, aux personnes atteintes de maladies inflammatoires ou auto-immunes, et avant une activité qui exige une vigilance soutenue. Elle la soumet à un avis médical chez les personnes épileptiques, asthmatiques ou souffrant de troubles de l’humeur, du comportement ou de la personnalité. L’agence relève enfin que peu de données existent sur l’innocuité des doses inférieures à 2 mg, qu’une activité pharmacologique ne peut pas être exclue à ces doses, et demande un cadre réglementaire harmonisé au niveau européen².

La fatigue figure parmi les effets indésirables fréquents des bêtabloquants, surtout en début de traitement, mais l’excès de fatigue que leur attribuent les essais contre placebo reste faible.

Une méta-analyse de 15 essais randomisés, soit plus de 35 000 participants, a mesuré un excès de 18 signalements de fatigue pour 1 000 patients traités par an (intervalle de confiance à 95 % : 5 à 30), soit un signalement de plus pour 57 patients traités pendant un an. Le risque était plus élevé avec les bêtabloquants de première génération qu’avec les plus récents, et il ne variait pas selon la solubilité de la molécule dans les graisses¹⁰. La notice du bisoprolol classe la fatigue parmi les effets fréquents et précise qu’elle apparaît surtout en début de traitement et disparaît habituellement en une à deux semaines¹¹.

Le règlement européen autorise à dire que le magnésium et la vitamine B6 contribuent à réduire la fatigue⁴. Ces allégations s’appliquent à la population générale et ne visent pas la fatigue propre au bêtabloquant. Une fatigue qui persiste au-delà des premières semaines, ou qui s’accompagne d’essoufflement, de vertiges ou d’un pouls très lent, se signale au médecin. Le traitement ne s’arrête pas sans avis médical : la notice rappelle qu’un bêtabloquant ne doit pas être interrompu brusquement et que sa dose se réduit progressivement¹¹.