¿Se puede tomar melatonina con betabloqueantes? Dosis, momento, interacciones

Un ensayo aleatorizado probó la melatonina en pacientes tratados con betabloqueantes sin registrar efectos adversos, pero la combinación nunca se ha estudiado a gran escala. La ficha técnica de Circadin, un medicamento a base de melatonina, recuerda que los antagonistas adrenérgicos, entre ellos los betabloqueantes, modifican la secreción natural de melatonina, y precisa que ningún estudio ha comprobado si interfieren con la melatonina tomada en comprimidos¹. En caso de tratamiento farmacológico, la agencia francesa de seguridad sanitaria de la alimentación (Anses) recomienda no tomar complementos de melatonina sin el consejo de un médico².

Este ensayo se realizó en Boston y se publicó en 2012. Incluyó a 16 pacientes hipertensos de 45 a 64 años, 9 de ellos mujeres, tratados desde hacía al menos seis meses con atenolol o metoprolol. Los trastornos del sueño no formaban parte de los criterios de inclusión. Tras una primera evaluación en laboratorio, los pacientes tomaron cada noche durante tres semanas 2,5 mg de melatonina o un placebo, una hora antes de acostarse. En los 15 pacientes analizados, la melatonina alargó el sueño total 36 minutos respecto al placebo, mejoró la eficiencia del sueño un 7,6 % y redujo en 14 minutos la latencia de inicio del sueño medida por polisomnografía. En cambio, los pacientes no consideraron que su sueño fuera mejor en el cuestionario que rellenaban al despertar³.

Un cuestionario sobre una quincena de síntomas habituales no registró ningún efecto adverso, y la suspensión de la melatonina no provocó efecto rebote. La noche siguiente a la suspensión, la latencia del sueño seguía siendo incluso 25 minutos más corta. Los propios autores señalan dos limitaciones: la muestra es pequeña, y el ensayo no permite saber si el beneficio se debe al descenso de melatonina causado por el betabloqueante, ya que sus trabajos anteriores mostraban un efecto comparable en hipertensos sin betabloqueante³.

Los ensayos realizados con betabloqueantes utilizaron de 2,5 a 5 mg de melatonina, tomada por la noche. En Europa, la declaración autorizada para los complementos alimenticios se basa en 1 mg poco antes de acostarse, y la Anses recomienda no superar 2 mg al día, ya que se han identificado ciertos riesgos a dosis elevadas⁴².

En el ensayo de Boston, la dosis era de 2,5 mg una hora antes de acostarse³. Un estudio australiano en voluntarios jóvenes tratados con atenolol utilizó 3 mg y después 5 mg en total, en una sola noche⁵. Todas estas dosis superan el límite de 2 mg al día que la Anses recomienda no sobrepasar con un complemento alimenticio². El Reglamento (UE) n.º 432/2012 permite indicar que la melatonina contribuye a disminuir el tiempo necesario para conciliar el sueño, siempre que el producto aporte 1 mg por porción y se informe al consumidor de que el efecto beneficioso se obtiene con la ingesta de 1 mg poco antes de acostarse. Una segunda declaración, sobre el desfase horario, se basa en al menos 0,5 mg⁴.

Circadin, autorizado a nivel europeo, contiene 2 mg de liberación prolongada. Se toma una vez al día, de una a dos horas antes de acostarse y después de comer, como tratamiento de corta duración del insomnio en personas de 55 años o más, durante un máximo de 13 semanas¹. En adultos y niños con trastornos primarios del sueño, un metaanálisis de 19 ensayos (1683 participantes) mide de media una conciliación del sueño 7 minutos más rápida y un sueño 8 minutos más largo con melatonina. Los autores califican estos efectos de modestos, y eran más marcados en los ensayos con dosis más altas y de mayor duración⁶. Ante la falta de datos suficientes a largo plazo, la Anses recomienda reservar la melatonina en complemento alimenticio para un uso puntual².

Algunos ensayos han medido un descenso de la tensión nocturna con melatonina, y otros un aumento en pacientes tratados con otro antihipertensivo: los resultados varían según la forma utilizada y el tratamiento en curso.

En 16 hombres con hipertensión no tratada, 2,5 mg de melatonina tomados una hora antes de acostarse durante tres semanas redujeron la tensión durante el sueño en 6 mmHg la sistólica y en 4 mmHg la diastólica, sin modificar la frecuencia cardiaca. Una dosis única no tenía ningún efecto⁷. Un metaanálisis de 7 ensayos (221 participantes) no encuentra ningún efecto global, pero sí un descenso con las formas de liberación prolongada (−6,1 mmHg de sistólica) y ninguno con las formas de liberación inmediata⁸.

Por el contrario, en 47 pacientes bien controlados con nifedipino, un antagonista del calcio, 5 mg de melatonina por la noche durante cuatro semanas aumentaron la tensión en 6,5 mmHg la sistólica y en 4,9 mmHg la diastólica, y la frecuencia cardiaca en 3,9 latidos por minuto. Los autores piden prudencia en las personas hipertensas⁹. La Anses señala también que la melatonina podría, según los casos, reducir o potenciar el efecto de los antihipertensivos². Ninguno de los estudios citados aquí aporta mediciones de tensión propias de la combinación con un betabloqueante, y conviene plantear la cuestión al médico, que puede proponer vigilar la tensión al inicio de la toma.

Las interacciones mejor documentadas pasan por el hígado, que elimina la melatonina gracias a la enzima CYP1A2, y por los medicamentos que actúan sobre el estado de alerta o la coagulación.

La ficha técnica de Circadin pide evitar la combinación con la fluvoxamina, un antidepresivo que multiplica por 17 la exposición a la melatonina. Pide prudencia con la cimetidina, las quinolonas y los tratamientos a base de estrógenos, anticonceptivos incluidos, que aumentan la melatonina en sangre, mientras que la carbamazepina, la rifampicina y el tabaco la reducen. El alcohol reduce su eficacia sobre el sueño, y la melatonina puede potenciar el efecto sedante de somníferos como el zolpidem o la zopiclona¹.

La Anses añade que la melatonina puede modificar la concentración en sangre de los medicamentos eliminados por ciertas enzimas hepáticas (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 e incluso CYP2C19), y que frena la agregación de las plaquetas y podría potenciar el efecto de la aspirina o de anticoagulantes como la warfarina, tratamientos que a menudo se asocian a un betabloqueante². La agencia recomienda también dar preferencia a las formulaciones simples, que no combinan la melatonina con otros ingredientes, y evitar tomar varios complementos alimenticios a la vez, para limitar los riesgos de interacción². Antes de cualquier toma, el médico o el farmacéutico debe conocer la lista completa de tratamientos, complementos incluidos.

En Europa, la melatonina existe a la vez como medicamento y como ingrediente de complementos alimenticios, y su uso como complemento es objeto de recomendaciones precisas en Francia.

Circadin, el medicamento de 2 mg de liberación prolongada, cuenta con una autorización europea para el insomnio en personas de 55 años o más¹. Como complemento alimenticio, las únicas declaraciones autorizadas se refieren al tiempo necesario para conciliar el sueño, con 1 mg poco antes de acostarse, y al desfase horario⁴. Las dosis admitidas varían de un país a otro: según el informe publicado por la Anses en 2018, la melatonina estaba prohibida en los complementos en Dinamarca y la República Checa, se consideraba un medicamento a partir de 0,3 mg al día en Bélgica y Alemania, estaba autorizada hasta 1 mg al día en España e Italia, y por debajo de 2 mg al día en Francia².

En 2018, la Anses analizó 90 notificaciones de efectos adversos recibidas por su sistema de nutrivigilancia entre 2009 y mayo de 2017. La agencia desaconseja la melatonina en complemento a las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, a los niños y adolescentes, a las personas con enfermedades inflamatorias o autoinmunes, y antes de una actividad que exija una atención sostenida. La supedita a consejo médico en personas con epilepsia, asma o trastornos del estado de ánimo, del comportamiento o de la personalidad. Por último, la agencia señala que existen pocos datos sobre la seguridad de las dosis inferiores a 2 mg, que no puede descartarse una actividad farmacológica a esas dosis, y pide un marco reglamentario armonizado a escala europea².

El cansancio figura entre los efectos adversos frecuentes de los betabloqueantes, sobre todo al inicio del tratamiento, pero el exceso de cansancio que les atribuyen los ensayos controlados con placebo sigue siendo pequeño.

Un metaanálisis de 15 ensayos aleatorizados, con más de 35 000 participantes, midió un exceso de 18 notificaciones de cansancio por cada 1000 pacientes tratados al año (intervalo de confianza del 95 %: 5 a 30), es decir, una notificación más por cada 57 pacientes tratados durante un año. El riesgo era mayor con los betabloqueantes de primera generación que con los más recientes, y no variaba según la solubilidad de la molécula en las grasas¹⁰. El prospecto del bisoprolol clasifica el cansancio entre los efectos frecuentes y precisa que aparece sobre todo al inicio del tratamiento y suele desaparecer en una o dos semanas¹¹.

El reglamento europeo permite decir que el magnesio y la vitamina B6 contribuyen a disminuir el cansancio y la fatiga⁴. Estas declaraciones se aplican a la población general y no se refieren al cansancio propio del betabloqueante. Un cansancio que persiste más allá de las primeras semanas, o que se acompaña de falta de aliento, mareos o un pulso muy lento, se comunica al médico. El tratamiento no se suspende sin consejo médico: el prospecto recuerda que un betabloqueante no debe interrumpirse bruscamente y que su dosis se reduce progresivamente¹¹.