Si può assumere la melatonina con i betabloccanti? Dose, momento, interazioni

Uno studio randomizzato ha testato la melatonina in pazienti in terapia con betabloccanti senza rilevare effetti indesiderati, ma l’associazione non è mai stata studiata su larga scala. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Circadin, un medicinale a base di melatonina, ricorda che gli antagonisti adrenergici, di cui fanno parte i betabloccanti, modificano la secrezione naturale di melatonina, e precisa che nessuno studio ha verificato se interferiscano con la melatonina assunta in compresse¹. In caso di terapia farmacologica, l’agenzia francese per la sicurezza sanitaria dell’alimentazione (Anses) raccomanda di non assumere integratori di melatonina senza il parere di un medico².

Questo studio è stato condotto a Boston e pubblicato nel 2012. Ha incluso 16 pazienti ipertesi tra i 45 e i 64 anni, di cui 9 donne, trattati da almeno sei mesi con atenololo o metoprololo. I disturbi del sonno non rientravano nei criteri di inclusione. Dopo una prima valutazione in laboratorio, i pazienti hanno assunto ogni sera per tre settimane 2,5 mg di melatonina o un placebo, un’ora prima di coricarsi. Nei 15 pazienti analizzati, la melatonina ha allungato il sonno totale di 36 minuti rispetto al placebo, migliorato l’efficienza del sonno del 7,6% e ridotto di 14 minuti la latenza di addormentamento misurata con polisonnografia. I pazienti, invece, non hanno giudicato migliore il loro sonno nel questionario compilato al risveglio³.

Un questionario su una quindicina di sintomi comuni non ha rilevato alcun effetto indesiderato, e la sospensione della melatonina non ha provocato effetti rebound. La notte successiva alla sospensione, la latenza di addormentamento restava anzi più breve di 25 minuti. Gli stessi autori sottolineano due limiti: il campione è ridotto, e lo studio non permette di sapere se il beneficio dipenda dal calo di melatonina causato dal betabloccante, poiché i loro lavori precedenti mostravano un effetto simile in ipertesi senza betabloccante³.

Gli studi condotti con i betabloccanti hanno utilizzato da 2,5 a 5 mg di melatonina, assunta la sera. In Europa, l’indicazione autorizzata per gli integratori alimentari si basa su 1 mg poco prima di coricarsi, e l’Anses raccomanda di non superare 2 mg al giorno, poiché a dosi elevate sono stati individuati alcuni rischi⁴².

Nello studio di Boston, la dose era di 2,5 mg un’ora prima di coricarsi³. Uno studio australiano su giovani volontari trattati con atenololo ha utilizzato 3 mg, poi 5 mg in totale, in una sola notte⁵. Tutte queste dosi superano il tetto di 2 mg al giorno che l’Anses raccomanda di non oltrepassare con un integratore alimentare². Il regolamento (UE) n. 432/2012 consente di affermare che la melatonina contribuisce alla riduzione del tempo richiesto per prendere sonno, a condizione che il prodotto ne apporti 1 mg per porzione e che il consumatore sia informato che l’effetto benefico si ottiene assumendo 1 mg poco prima di coricarsi. Una seconda indicazione, sul jet lag, si basa su almeno 0,5 mg⁴.

Circadin, autorizzato a livello europeo, contiene 2 mg a rilascio prolungato. Si assume una volta al giorno, da una a due ore prima di coricarsi e dopo il pasto, per il trattamento a breve termine dell’insonnia nelle persone dai 55 anni in su, fino a 13 settimane¹. In adulti e bambini con disturbi primari del sonno, una metanalisi di 19 studi (1683 partecipanti) rileva in media un addormentamento più rapido di 7 minuti e un sonno più lungo di 8 minuti con la melatonina. Gli autori definiscono questi effetti modesti, ed erano più marcati negli studi con dosi più elevate e di durata maggiore⁶. In mancanza di dati sufficienti sul lungo periodo, l’Anses raccomanda di riservare la melatonina come integratore alimentare a un uso occasionale².

Alcuni studi hanno misurato un calo della pressione notturna con la melatonina, altri un aumento in pazienti trattati con un altro antipertensivo: i risultati variano in base alla forma utilizzata e alla terapia in corso.

In 16 uomini con ipertensione non trattata, 2,5 mg di melatonina assunti un’ora prima di coricarsi per tre settimane hanno abbassato la pressione durante il sonno di 6 mmHg la sistolica e di 4 mmHg la diastolica, senza modificare la frequenza cardiaca. Una dose singola non aveva alcun effetto⁷. Una metanalisi di 7 studi (221 partecipanti) non trova alcun effetto complessivo, ma un calo con le forme a rilascio prolungato (−6,1 mmHg di sistolica) e nessuno con le forme a rilascio immediato⁸.

Al contrario, in 47 pazienti ben controllati con la nifedipina, un calcioantagonista, 5 mg di melatonina la sera per quattro settimane hanno aumentato la pressione di 6,5 mmHg la sistolica e di 4,9 mmHg la diastolica, e la frequenza cardiaca di 3,9 battiti al minuto. Gli autori invitano alla prudenza nelle persone ipertese⁹. L’Anses rileva inoltre che la melatonina potrebbe, a seconda dei casi, ridurre o potenziare l’effetto degli antipertensivi². Nessuno degli studi qui citati riporta misurazioni della pressione specifiche dell’associazione con un betabloccante, e vale la pena porre la domanda al medico, che può proporre di monitorare la pressione all’inizio dell’assunzione.

Le interazioni meglio documentate passano dal fegato, che elimina la melatonina grazie all’enzima CYP1A2, e dai farmaci che agiscono sulla vigilanza o sulla coagulazione.

Il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Circadin chiede di evitare l’associazione con la fluvoxamina, un antidepressivo che moltiplica per 17 l’esposizione alla melatonina. Invita alla prudenza con la cimetidina, i chinoloni e le terapie a base di estrogeni, contraccezione compresa, che aumentano la melatonina nel sangue, mentre la carbamazepina, la rifampicina e il fumo la riducono. L’alcol ne riduce l’efficacia sul sonno, e la melatonina può potenziare l’effetto sedativo dei sonniferi come lo zolpidem o lo zopiclone¹.

L’Anses aggiunge che la melatonina può modificare la concentrazione nel sangue dei farmaci eliminati da alcuni enzimi del fegato (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 e forse CYP2C19), che frena l’aggregazione piastrinica e che potrebbe potenziare l’effetto dell’aspirina o di anticoagulanti come il warfarin, terapie spesso associate a un betabloccante². L’agenzia raccomanda inoltre di preferire le formulazioni semplici, che non associano la melatonina ad altri ingredienti, e di evitare di assumere più integratori alimentari contemporaneamente, per limitare i rischi di interazione². Prima di qualsiasi assunzione, il medico o il farmacista deve conoscere l’elenco completo delle terapie, integratori compresi.

In Europa la melatonina esiste sia come medicinale sia come ingrediente di integratori alimentari, e il suo uso come integratore è oggetto di raccomandazioni precise in Francia.

Circadin, il medicinale da 2 mg a rilascio prolungato, dispone di un’autorizzazione europea per l’insonnia nelle persone dai 55 anni in su¹. Come integratore alimentare, le sole indicazioni autorizzate riguardano il tempo richiesto per prendere sonno, con 1 mg poco prima di coricarsi, e il jet lag⁴. Le dosi ammesse variano da un paese all’altro: secondo la rassegna pubblicata dall’Anses nel 2018, la melatonina era vietata negli integratori in Danimarca e nella Repubblica Ceca, considerata un medicinale a partire da 0,3 mg al giorno in Belgio e in Germania, autorizzata fino a 1 mg al giorno in Spagna e in Italia, e al di sotto di 2 mg al giorno in Francia².

Nel 2018, l’Anses ha analizzato 90 segnalazioni di effetti indesiderati ricevute dal suo sistema di nutrivigilanza tra il 2009 e maggio 2017. L’agenzia sconsiglia la melatonina come integratore alle donne in gravidanza o in allattamento, ai bambini e agli adolescenti, alle persone con malattie infiammatorie o autoimmuni, e prima di un’attività che richieda una vigilanza costante. La subordina al parere del medico nelle persone con epilessia, asma o disturbi dell’umore, del comportamento o della personalità. L’agenzia rileva infine che esistono pochi dati sulla sicurezza delle dosi inferiori a 2 mg, che a queste dosi non si può escludere un’attività farmacologica, e chiede un quadro normativo armonizzato a livello europeo².

La stanchezza figura tra gli effetti indesiderati comuni dei betabloccanti, soprattutto all’inizio della terapia, ma l’eccesso di stanchezza che gli studi controllati con placebo attribuiscono loro resta modesto.

Una metanalisi di 15 studi randomizzati, per un totale di oltre 35.000 partecipanti, ha misurato un eccesso di 18 segnalazioni di stanchezza ogni 1000 pazienti trattati all’anno (intervallo di confidenza al 95%: da 5 a 30), cioè una segnalazione in più ogni 57 pazienti trattati per un anno. Il rischio era più elevato con i betabloccanti di prima generazione che con quelli più recenti, e non variava in base alla solubilità della molecola nei grassi¹⁰. Il foglietto illustrativo del bisoprololo classifica la stanchezza tra gli effetti comuni e precisa che compare soprattutto all’inizio della terapia e di solito scompare in una o due settimane¹¹.

Il regolamento europeo consente di affermare che il magnesio e la vitamina B6 contribuiscono alla riduzione della stanchezza e dell’affaticamento⁴. Queste indicazioni si applicano alla popolazione generale e non riguardano la stanchezza propria del betabloccante. Una stanchezza che persiste oltre le prime settimane, o che si accompagna a fiato corto, capogiri o polso molto lento, va segnalata al medico. La terapia non si sospende senza il parere del medico: il foglietto illustrativo ricorda che un betabloccante non deve essere interrotto bruscamente e che la sua dose si riduce gradualmente¹¹.