Melatonin und Betablocker zusammen einnehmen? Dosis, Zeitpunkt, Wechsel­wirkungen

Eine randomisierte Studie hat Melatonin bei Patienten unter Betablockern getestet und dabei keine Nebenwirkungen festgestellt, doch die Kombination wurde nie in großem Maßstab untersucht. Die Fachinformation von Circadin, einem Arzneimittel mit Melatonin, weist darauf hin, dass adrenerge Antagonisten, zu denen die Betablocker gehören, die natürliche Melatoninausschüttung verändern, und hält fest, dass keine Studie geprüft hat, ob sie mit als Tablette eingenommenem Melatonin interferieren¹. Bei einer medikamentösen Behandlung empfiehlt die französische Behörde für Lebensmittelsicherheit (Anses), Melatonin als Nahrungsergänzungsmittel nicht ohne ärztlichen Rat einzunehmen².

Diese Studie wurde in Boston durchgeführt und 2012 veröffentlicht. Sie umfasste 16 Bluthochdruckpatienten zwischen 45 und 64 Jahren, darunter 9 Frauen, die seit mindestens sechs Monaten mit Atenolol oder Metoprolol behandelt wurden. Schlafstörungen gehörten nicht zu den Einschlusskriterien. Nach einer ersten Untersuchung im Schlaflabor nahmen die Patienten drei Wochen lang jeden Abend 2,5 mg Melatonin oder ein Placebo ein, jeweils eine Stunde vor dem Schlafengehen. Bei den 15 ausgewerteten Patienten verlängerte Melatonin die Gesamtschlafzeit im Vergleich zu Placebo um 36 Minuten, verbesserte die Schlafeffizienz um 7,6 % und verkürzte die polysomnografisch gemessene Einschlafzeit um 14 Minuten. Im Fragebogen, den sie nach dem Aufwachen ausfüllten, beurteilten die Patienten ihren Schlaf hingegen nicht als besser³.

Ein Fragebogen zu rund fünfzehn häufigen Symptomen ergab keine Nebenwirkungen, und das Absetzen des Melatonins löste keinen Rebound-Effekt aus. In der Nacht nach dem Absetzen war die Einschlafzeit sogar noch um 25 Minuten kürzer. Die Autoren nennen selbst zwei Einschränkungen: Die Teilnehmerzahl ist gering, und die Studie kann nicht klären, ob der Nutzen auf den durch den Betablocker verursachten Melatoninrückgang zurückgeht, da ihre früheren Arbeiten eine vergleichbare Wirkung bei Bluthochdruckpatienten ohne Betablocker gezeigt hatten³.

Die Studien unter Betablockern verwendeten 2,5 bis 5 mg Melatonin, abends eingenommen. In Europa beruht die zugelassene gesundheitsbezogene Angabe für Nahrungsergänzungsmittel auf 1 mg kurz vor dem Schlafengehen, und die Anses empfiehlt, 2 mg pro Tag nicht zu überschreiten, da bei hohen Dosen bestimmte Risiken festgestellt wurden⁴².

In der Bostoner Studie betrug die Dosis 2,5 mg eine Stunde vor dem Schlafengehen³. Eine australische Studie an jungen Freiwilligen unter Atenolol verwendete 3 mg, dann insgesamt 5 mg, in einer einzigen Nacht⁵. Alle diese Dosen liegen über der Obergrenze von 2 mg pro Tag, die die Anses bei Nahrungsergänzungsmitteln nicht zu überschreiten empfiehlt². Die Verordnung (EU) Nr. 432/2012 erlaubt folgende Angabe: Melatonin trägt dazu bei, die Einschlafzeit zu verkürzen, sofern das Produkt 1 mg pro Portion liefert und der Verbraucher darüber informiert wird, dass sich die positive Wirkung bei Einnahme von 1 mg kurz vor dem Schlafengehen einstellt. Eine zweite Angabe, zum Jetlag, beruht auf mindestens 0,5 mg⁴.

Circadin, auf europäischer Ebene zugelassen, enthält 2 mg mit verlängerter Freisetzung. Es wird einmal täglich ein bis zwei Stunden vor dem Schlafengehen und nach einer Mahlzeit eingenommen, zur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen bei Menschen ab 55 Jahren, für bis zu 13 Wochen¹. Bei Erwachsenen und Kindern mit primären Schlafstörungen ermittelte eine Metaanalyse von 19 Studien (1683 Teilnehmende) unter Melatonin im Mittel ein um 7 Minuten schnelleres Einschlafen und einen um 8 Minuten längeren Schlaf. Die Autoren bezeichnen diese Wirkungen als bescheiden, und sie waren in Studien mit höheren Dosen und längerer Dauer ausgeprägter⁶. Mangels ausreichender Langzeitdaten empfiehlt die Anses, Melatonin als Nahrungsergänzungsmittel nur gelegentlich zu verwenden².

Manche Studien haben mit Melatonin einen Rückgang des nächtlichen Blutdrucks gemessen, andere einen Anstieg bei Patienten unter einem anderen Blutdrucksenker: Die Ergebnisse hängen von der verwendeten Darreichungsform und der laufenden Behandlung ab.

Bei 16 Männern mit unbehandeltem Bluthochdruck senkten 2,5 mg Melatonin, drei Wochen lang eine Stunde vor dem Schlafengehen eingenommen, den Blutdruck im Schlaf um 6 mmHg systolisch und 4 mmHg diastolisch, ohne die Herzfrequenz zu verändern. Eine Einzeldosis hatte keine Wirkung⁷. Eine Metaanalyse von 7 Studien (221 Teilnehmende) fand keine Gesamtwirkung, aber einen Rückgang mit Retardformen (−6,1 mmHg systolisch) und keinen mit schnell freisetzenden Formen⁸.

Umgekehrt erhöhten bei 47 mit Nifedipin, einem Calciumantagonisten, gut eingestellten Patienten 5 mg Melatonin am Abend über vier Wochen den Blutdruck um 6,5 mmHg systolisch und 4,9 mmHg diastolisch sowie die Herzfrequenz um 3,9 Schläge pro Minute. Die Autoren mahnen bei Menschen mit Bluthochdruck zur Vorsicht⁹. Die Anses weist zudem darauf hin, dass Melatonin je nach Fall die Wirkung von Blutdrucksenkern abschwächen oder verstärken könnte². Keine der hier zitierten Studien berichtet über Blutdruckmessungen speziell bei der Kombination mit einem Betablocker, und die Frage lohnt ein Gespräch mit Ihrem Arzt, der vorschlagen kann, den Blutdruck zu Beginn der Einnahme zu überwachen.

Die am besten belegten Wechselwirkungen laufen über die Leber, die Melatonin mithilfe des Enzyms CYP1A2 abbaut, und über Medikamente, die auf die Wachheit oder die Blutgerinnung wirken.

Die Fachinformation von Circadin verlangt den Verzicht auf die Kombination mit Fluvoxamin, einem Antidepressivum, das die Melatoninexposition um das 17-Fache erhöht. Sie mahnt zur Vorsicht bei Cimetidin, Chinolonen und östrogenhaltigen Behandlungen, Verhütungsmittel eingeschlossen, die den Melatoninspiegel im Blut erhöhen, während Carbamazepin, Rifampicin und Rauchen ihn senken. Alkohol mindert seine Wirkung auf den Schlaf, und Melatonin kann die sedierende Wirkung von Schlafmitteln wie Zolpidem oder Zopiclon verstärken¹.

Die Anses ergänzt, dass Melatonin die Blutspiegel von Medikamenten verändern kann, die über bestimmte Leberenzyme abgebaut werden (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, möglicherweise auch CYP2C19), und dass es die Thrombozytenaggregation hemmt und die Wirkung von Aspirin oder von Gerinnungshemmern wie Warfarin verstärken könnte, Behandlungen, die häufig mit einem Betablocker kombiniert werden². Die Behörde empfiehlt außerdem, einfache Rezepturen zu bevorzugen, die Melatonin nicht mit anderen Zutaten kombinieren, und nicht mehrere Nahrungsergänzungsmittel gleichzeitig einzunehmen, um das Risiko von Wechselwirkungen zu begrenzen². Vor jeder Einnahme muss Ihr Arzt oder Apotheker die vollständige Liste Ihrer Behandlungen kennen, Nahrungsergänzungsmittel eingeschlossen.

Melatonin gibt es in Europa sowohl als Arzneimittel als auch als Zutat von Nahrungsergänzungsmitteln, und für seine Verwendung als Nahrungsergänzung gelten in Frankreich genaue Empfehlungen.

Circadin, das Arzneimittel mit 2 mg und verlängerter Freisetzung, besitzt eine europäische Zulassung für Schlafstörungen bei Menschen ab 55 Jahren¹. Als Nahrungsergänzungsmittel sind nur gesundheitsbezogene Angaben zur Einschlafzeit, bei 1 mg kurz vor dem Schlafengehen, und zum Jetlag zugelassen⁴. Die zulässigen Dosen sind von Land zu Land verschieden: Laut der 2018 von der Anses veröffentlichten Übersicht war Melatonin in Nahrungsergänzungsmitteln in Dänemark und Tschechien verboten, galt in Belgien und Deutschland ab 0,3 mg pro Tag als Arzneimittel, war in Spanien und Italien bis 1 mg pro Tag erlaubt und in Frankreich unter 2 mg pro Tag².

2018 analysierte die Anses 90 Meldungen über Nebenwirkungen, die zwischen 2009 und Mai 2017 bei ihrem Nutrivigilanz-System eingegangen waren. Sie hält Melatonin als Nahrungsergänzungsmittel für nicht empfehlenswert bei Schwangeren und Stillenden, bei Kindern und Jugendlichen, bei Menschen mit entzündlichen oder Autoimmunerkrankungen sowie vor Tätigkeiten, die anhaltende Aufmerksamkeit erfordern. Bei Menschen mit Epilepsie, Asthma oder Stimmungs-, Verhaltens- oder Persönlichkeitsstörungen macht sie die Einnahme von ärztlichem Rat abhängig. Schließlich stellt die Behörde fest, dass es kaum Daten zur Unbedenklichkeit von Dosen unter 2 mg gibt und dass bei diesen Dosen eine pharmakologische Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann, und fordert einen harmonisierten Rechtsrahmen auf europäischer Ebene².

Müdigkeit gehört zu den häufigen Nebenwirkungen von Betablockern, vor allem zu Beginn der Behandlung, doch das Mehr an Müdigkeit, das placebokontrollierte Studien ihnen zuschreiben, bleibt gering.

Eine Metaanalyse von 15 randomisierten Studien mit mehr als 35.000 Teilnehmenden ermittelte einen Überschuss von 18 Müdigkeitsmeldungen pro 1000 behandelten Patienten und Jahr (95-%-Konfidenzintervall: 5 bis 30), also eine zusätzliche Meldung auf 57 Patienten, die ein Jahr lang behandelt werden. Das Risiko war bei Betablockern der ersten Generation höher als bei neueren und hing nicht von der Fettlöslichkeit der Substanz ab¹⁰. Die Packungsbeilage von Bisoprolol führt Müdigkeit unter den häufigen Nebenwirkungen auf und gibt an, dass sie vor allem zu Beginn der Behandlung auftritt und gewöhnlich innerhalb von ein bis zwei Wochen verschwindet¹¹.

Die europäische Verordnung erlaubt die Angabe, dass Magnesium und Vitamin B6 zur Verringerung von Müdigkeit und Ermüdung beitragen⁴. Diese Angaben gelten für die Allgemeinbevölkerung und beziehen sich nicht auf die Müdigkeit, die speziell unter Betablockern auftritt. Müdigkeit, die über die ersten Wochen hinaus anhält oder mit Atemnot, Schwindel oder einem sehr langsamen Puls einhergeht, sollten Sie Ihrem Arzt melden. Die Behandlung wird nicht ohne ärztlichen Rat beendet: Die Packungsbeilage weist darauf hin, dass ein Betablocker nicht abrupt abgesetzt werden darf und seine Dosis schrittweise verringert wird¹¹.