Bêtabloquant et sommeil : insomnie, cauchemars, réveils la nuit, que montrent les études ?

Oui, et leurs notices le mentionnent : sous bisoprolol, les troubles du sommeil sont classés « peu fréquents » et les cauchemars « rares »¹. La plupart des personnes traitées dorment sans difficulté, mais une insomnie qui apparaît avec le traitement n’est pas imaginaire.

Le résumé des caractéristiques du bisoprolol précise ce que recouvrent ces mots. Un effet peu fréquent touche entre 1 personne sur 1 000 et 1 sur 100, un effet rare entre 1 sur 10 000 et 1 sur 1 000. La même rubrique cite la dépression parmi les effets peu fréquents, et les hallucinations, avec les cauchemars, parmi les effets rares¹.

Les essais en double aveugle permettent de séparer ce qui revient au médicament de ce qui serait arrivé sous placebo. En 2021, une équipe de la Charité de Berlin a réuni 285 essais de ce type, soit 53 533 patients. La dépression, pourtant l’effet psychiatrique le plus souvent rapporté avec 1 600 cas, n’était pas plus fréquente sous bêtabloquant que sous placebo (rapport de cotes 1,02). Parmi les autres effets psychiatriques, seuls les rêves inhabituels, l’insomnie et les troubles du sommeil apparaissaient possiblement liés au traitement. Les auteurs jugent le risque de biais élevé dans 79 % des essais inclus².

Plusieurs études ont mesuré une baisse de la mélatonine produite la nuit après la prise de certains bêtabloquants. La glande pinéale fabrique cette hormone surtout la nuit, sous l’effet d’une stimulation des récepteurs adrénergiques bêta-1 et alpha-1, et les bêtabloquants bloquent les premiers³.

En 1999, une équipe de Graz a donné à 15 volontaires sains une dose unique de différents médicaments à 18 heures, dans un ordre tiré au sort et en double aveugle. Elle a dosé dans les urines de la nuit le principal produit de dégradation de la mélatonine. L’excrétion moyenne atteignait 26 µg sous placebo, contre 5 µg avec la forme active du propranolol (−80 %) et 4 µg avec celle de l’aténolol (−86 %). Les formes inactives des mêmes molécules ne changeaient rien. Le carvédilol, qui bloque à la fois les récepteurs alpha et bêta, ne faisait pas baisser la mélatonine de façon significative (−10 %)³.

La même équipe a comparé en 2006 trois bêtabloquants prescrits dans l’insuffisance cardiaque chez 16 hommes sains, pendant une semaine chacun. Le bisoprolol a réduit la libération nocturne de mélatonine de 44 %, alors que le nébivolol et le carvédilol n’ont eu aucun effet mesurable⁴. L’équipe de Boston qui a conduit l’essai de mélatonine chez des patients sous bêtabloquant rappelle que la glande pinéale se trouve hors de la barrière qui protège le cerveau : un bêtabloquant peu soluble dans les graisses peut donc agir sur elle autant qu’un bêtabloquant lipophile⁵.

Des études de petite taille ont associé les cauchemars et les nuits agitées sous bêtabloquant à une mélatonine nocturne plus basse, sans pouvoir établir que cette baisse en soit la cause.

En 1987, des chercheurs suédois ont comparé six patients qui faisaient des cauchemars ou avaient des hallucinations sous bêtabloquant à six patients traités de la même façon sans ces symptômes. La mélatonine excrétée la nuit était plus basse chez tous les patients symptomatiques⁶. L’année suivante, la même équipe a suivi des patients hypertendus pendant quatre semaines. Tous les bêtabloquants testés réduisaient l’excrétion de mélatonine, mais la baisse n’était significative que sous métoprolol (13 patients, 197 mg par jour en moyenne). Les nuits perturbées étaient plus nombreuses dans ce groupe, leur proportion suivait l’ampleur de la baisse de mélatonine, et des effets sévères comme les cauchemars n’ont touché que des patients sous métoprolol (21 % d’entre eux), toujours avec une mélatonine basse⁷.

Une étude australienne a cherché à savoir si l’on pouvait inverser le phénomène. Chez 8 jeunes hommes, une dose unique de 100 mg d’aténolol a allongé le temps passé éveillé et raccourci le sommeil profond et le sommeil paradoxal. Une prise de mélatonine (5 mg au total) après l’aténolol a corrigé ces changements. Dans un second volet chez 10 jeunes hommes, l’aténolol a allongé le délai d’endormissement, et 3 mg de mélatonine l’ont ramené à sa valeur de départ⁸. Ces volontaires étaient jeunes et en bonne santé, et chaque test ne portait que sur une nuit.

Les données actuelles ne permettent pas de classer les bêtabloquants de façon fiable selon le risque d’insomnie, et les données qui portent directement sur le bisoprolol restent minces.

L’hypothèse la plus répandue tient à la lipophilie, c’est-à-dire la capacité d’une molécule à se dissoudre dans les graisses et à franchir la barrière qui entoure le cerveau. Le propranolol et le métoprolol sont lipophiles, l’aténolol est hydrophile. Dans un essai en double aveugle de 1987, 30 hommes sains ont pris tour à tour quatre bêtabloquants et un placebo pendant une semaine. Le nombre de réveils enregistrés en laboratoire s’élevait à 6,3 sous propranolol et à 7,2 sous métoprolol, contre 3,6 sous aténolol et 3,9 sous placebo⁹. Une revue de 1990 de toutes les études qui comparaient ces molécules retrouve le même ordre : effets sur le système nerveux faibles dans l’ensemble, plus rares avec l’aténolol, plus fréquents avec le propranolol, le métoprolol occupant une position intermédiaire. Ses deux auteurs travaillaient pour le laboratoire qui commercialisait l’aténolol¹⁰.

D’autres résultats nuancent ce classement. Dans l’étude suédoise de 1988, la baisse de mélatonine n’était significative que sous métoprolol, et les cauchemars n’ont touché que des patients sous métoprolol, aucun sous propranolol, pourtant plus lipophile, même si les deux groupes n’avaient ni la même taille ni le même protocole⁷. Une méta-analyse de 15 grands essais n’a trouvé aucune différence de fatigue, de symptômes dépressifs ou de troubles sexuels selon la solubilité du bêtabloquant dans les graisses¹¹. Le bisoprolol réduit la mélatonine nocturne dans l’étude de Graz⁴, et sa notice classe les troubles du sommeil parmi les effets peu fréquents¹. Ces éléments ne disent pas s’il trouble le sommeil plus ou moins souvent qu’une autre molécule.

Une insomnie, des réveils répétés ou des cauchemars apparus après le début du traitement ou après une hausse de dose méritent d’être signalés au médecin ou au pharmacien, même s’ils semblent bénins.

Le médecin dispose de plusieurs leviers que lui seul peut manier : la dose, la molécule, parfois une autre classe de médicament selon la maladie traitée. Les études citées plus haut montrent que tous les bêtabloquants n’agissent pas de la même façon sur la mélatonine nocturne³⁴. Il lui est utile de savoir quand les troubles ont commencé, s’ils touchent l’endormissement ou plutôt la seconde partie de la nuit, et si d’autres médicaments ou compléments ont été ajoutés entre-temps.

Certains signes justifient de consulter rapidement. La notice du bisoprolol cite parmi les effets rares les hallucinations et les cauchemars, et parmi les effets peu fréquents la dépression¹. Une humeur qui s’assombrit, des visions nocturnes ou une somnolence inhabituelle dans la journée se signalent sans attendre le prochain rendez-vous.

Non : un bêtabloquant ne s’arrête jamais brutalement et jamais sans avis médical, même lorsqu’on lui attribue ses nuits blanches.

La notice du bisoprolol précise que le traitement ne doit pas être interrompu brusquement, en particulier en cas de maladie coronaire, car l’arrêt peut entraîner une aggravation transitoire de la maladie. Lorsque l’arrêt est décidé, la dose est réduite progressivement¹. Une étude cas-témoins américaine menée chez 248 patients hypertendus atteints d’une première maladie coronaire et 737 témoins a mesuré un risque relatif de 4,5 (intervalle de confiance à 95 % : 1,1 à 18,5) chez les patients qui avaient récemment cessé de renouveler régulièrement leur bêtabloquant. Cette hausse était transitoire et propre aux bêtabloquants ; elle n’apparaissait pas avec les diurétiques¹².

La piste de la mélatonine a, elle, fait l’objet d’un essai randomisé chez des patients hypertendus sous aténolol ou métoprolol : trois semaines de mélatonine le soir ont allongé leur sommeil de 36 minutes par rapport au placebo⁵. Cet essai, ses doses et ses limites font l’objet d’un article à part. Toute décision, qu’il s’agisse de modifier le traitement ou d’ajouter un complément par-dessus, se prend avec le médecin ou le pharmacien.