Betabloccanti e insonnia: incubi, risvegli notturni, cosa mostrano gli studi?

Sì, e i loro fogli illustrativi lo riportano: con il bisoprololo, i disturbi del sonno sono classificati come «non comuni» e gli incubi come «rari»¹. La maggior parte delle persone in terapia dorme senza difficoltà, ma un’insonnia che compare con il trattamento non è immaginaria.

Il riassunto delle caratteristiche del prodotto del bisoprololo precisa che cosa significano questi termini. Un effetto non comune riguarda tra 1 persona su 1000 e 1 su 100, un effetto raro tra 1 su 10.000 e 1 su 1000. La stessa sezione cita la depressione tra gli effetti non comuni, e le allucinazioni, insieme agli incubi, tra gli effetti rari¹.

Gli studi in doppio cieco permettono di separare ciò che dipende dal farmaco da ciò che sarebbe accaduto con il placebo. Nel 2021, un’équipe della Charité di Berlino ha riunito 285 studi di questo tipo, per un totale di 53.533 pazienti. La depressione, pur essendo l’effetto psichiatrico segnalato più spesso con 1600 casi, non era più frequente con i betabloccanti che con il placebo (odds ratio 1,02). Tra gli altri effetti psichiatrici, solo i sogni insoliti, l’insonnia e i disturbi del sonno risultavano possibilmente legati al trattamento. Gli autori giudicano elevato il rischio di bias nel 79% degli studi inclusi².

Diversi studi hanno misurato un calo della melatonina prodotta di notte dopo l’assunzione di alcuni betabloccanti. La ghiandola pineale produce questo ormone soprattutto di notte, sotto lo stimolo dei recettori adrenergici beta-1 e alfa-1, e i betabloccanti bloccano i primi³.

Nel 1999, un’équipe di Graz ha somministrato a 15 volontari sani una dose singola di diversi farmaci alle 18, in ordine casuale e in doppio cieco. Ha dosato nelle urine notturne il principale prodotto di degradazione della melatonina. L’escrezione media raggiungeva 26 µg con il placebo, contro 5 µg con la forma attiva del propranololo (−80%) e 4 µg con quella dell’atenololo (−86%). Le forme inattive delle stesse molecole non modificavano nulla. Il carvedilolo, che blocca sia i recettori alfa sia i beta, non abbassava in modo significativo la melatonina (−10%)³.

Nel 2006, la stessa équipe ha confrontato tre betabloccanti prescritti nello scompenso cardiaco su 16 uomini sani, per una settimana ciascuno. Il bisoprololo ha ridotto il rilascio notturno di melatonina del 44%, mentre il nebivololo e il carvedilolo non hanno avuto alcun effetto misurabile⁴. L’équipe di Boston che ha condotto lo studio sulla melatonina in pazienti in terapia con betabloccanti ricorda che la ghiandola pineale si trova al di fuori della barriera che protegge il cervello: un betabloccante poco solubile nei grassi può quindi agire su di essa quanto uno lipofilo⁵.

Studi di piccole dimensioni hanno associato gli incubi e le notti agitate con i betabloccanti a una melatonina notturna più bassa, senza poter stabilire che questo calo ne sia la causa.

Nel 1987, alcuni ricercatori svedesi hanno confrontato sei pazienti che avevano incubi o allucinazioni con i betabloccanti con sei pazienti trattati allo stesso modo senza questi sintomi. La melatonina escreta di notte era più bassa in tutti i pazienti sintomatici⁶. L’anno successivo, la stessa équipe ha seguito pazienti ipertesi per quattro settimane. Tutti i betabloccanti testati riducevano l’escrezione di melatonina, ma il calo era significativo solo con il metoprololo (13 pazienti, 197 mg al giorno in media). Le notti disturbate erano più numerose in questo gruppo, la loro proporzione seguiva l’entità del calo di melatonina, ed effetti gravi come gli incubi hanno riguardato solo pazienti in terapia con metoprololo (il 21% di loro), sempre con una melatonina bassa⁷.

Uno studio australiano ha cercato di capire se il fenomeno potesse essere invertito. In 8 giovani uomini, una dose singola di 100 mg di atenololo ha allungato il tempo trascorso da svegli e accorciato il sonno profondo e il sonno REM. Un’assunzione di melatonina (5 mg in totale) dopo l’atenololo ha corretto questi cambiamenti. In una seconda parte, su 10 giovani uomini, l’atenololo ha allungato il tempo di addormentamento, e 3 mg di melatonina lo hanno riportato al valore di partenza⁸. Questi volontari erano giovani e sani, e ogni test riguardava una sola notte.

I dati attuali non permettono di classificare in modo affidabile i betabloccanti in base al rischio di insonnia, e i dati che riguardano direttamente il bisoprololo restano scarsi.

L’ipotesi più diffusa riguarda la lipofilia, cioè la capacità di una molecola di sciogliersi nei grassi e di attraversare la barriera che circonda il cervello. Il propranololo e il metoprololo sono lipofili, l’atenololo è idrofilo. In uno studio in doppio cieco del 1987, 30 uomini sani hanno assunto a turno quattro betabloccanti e un placebo per una settimana ciascuno. Il numero di risvegli registrati in laboratorio era di 6,3 con il propranololo e di 7,2 con il metoprololo, contro 3,6 con l’atenololo e 3,9 con il placebo⁹. Una revisione del 1990 di tutti gli studi che confrontavano queste molecole ritrova lo stesso ordine: effetti sul sistema nervoso nel complesso lievi, più rari con l’atenololo, più frequenti con il propranololo, con il metoprololo in posizione intermedia. I suoi due autori lavoravano per l’azienda che commercializzava l’atenololo¹⁰.

Altri risultati sfumano questa classifica. Nello studio svedese del 1988, il calo della melatonina era significativo solo con il metoprololo, e gli incubi hanno riguardato solo pazienti in terapia con metoprololo, nessuno con il propranololo, che pure è più lipofilo, anche se i due gruppi non avevano né le stesse dimensioni né lo stesso protocollo⁷. Una metanalisi di 15 grandi studi non ha trovato alcuna differenza di stanchezza, sintomi depressivi o disturbi sessuali in base alla solubilità del betabloccante nei grassi¹¹. Il bisoprololo riduce la melatonina notturna nello studio di Graz⁴, e il suo foglietto illustrativo classifica i disturbi del sonno tra gli effetti non comuni¹. Questi elementi non dicono se disturbi il sonno più o meno spesso di un’altra molecola.

Insonnia, risvegli ripetuti o incubi comparsi dopo l’inizio della terapia o dopo un aumento della dose meritano di essere segnalati al medico o al farmacista, anche se sembrano lievi.

Il medico dispone di diverse leve che solo lui può manovrare: la dose, la molecola, talvolta un’altra classe di farmaci a seconda della malattia trattata. Gli studi citati sopra mostrano che non tutti i betabloccanti agiscono allo stesso modo sulla melatonina notturna³⁴. Gli è utile sapere quando sono iniziati i disturbi, se riguardano l’addormentamento o piuttosto la seconda parte della notte, e se nel frattempo sono stati aggiunti altri farmaci o integratori.

Alcuni segnali giustificano un consulto rapido. Il foglietto illustrativo del bisoprololo cita tra gli effetti rari le allucinazioni e gli incubi, e tra gli effetti non comuni la depressione¹. Un umore che si incupisce, visioni notturne o una sonnolenza insolita durante il giorno vanno segnalati senza attendere la visita successiva.

No: un betabloccante non si sospende mai bruscamente né senza il parere del medico, anche quando gli si attribuiscono le notti in bianco.

Il foglietto illustrativo del bisoprololo precisa che il trattamento non deve essere interrotto bruscamente, in particolare in caso di malattia coronarica, perché la sospensione può causare un peggioramento transitorio della malattia. Quando si decide la sospensione, la dose viene ridotta gradualmente¹. Uno studio caso-controllo statunitense condotto su 248 pazienti ipertesi con una prima malattia coronarica e 737 controlli ha misurato un rischio relativo di 4,5 (intervallo di confidenza al 95%: da 1,1 a 18,5) nei pazienti che avevano smesso di recente di rinnovare regolarmente il betabloccante. Questo aumento era transitorio e specifico dei betabloccanti; non compariva con i diuretici¹².

La pista della melatonina è stata invece oggetto di uno studio randomizzato in pazienti ipertesi trattati con atenololo o metoprololo: tre settimane di melatonina la sera hanno allungato il loro sonno di 36 minuti rispetto al placebo⁵. Questo studio, le sue dosi e i suoi limiti sono trattati in un articolo a parte. Ogni decisione, che si tratti di modificare la terapia o di aggiungervi un integratore, si prende con il medico o il farmacista.