Betabloqueantes e insomnio: pesadillas, despertares nocturnos, ¿qué muestran los estudios?

Sí, y sus prospectos lo mencionan: con bisoprolol, los trastornos del sueño se clasifican como «poco frecuentes» y las pesadillas como «raras»¹. La mayoría de las personas tratadas duerme sin dificultad, pero un insomnio que aparece con el tratamiento no es imaginario.

La ficha técnica del bisoprolol precisa qué significan estos términos. Un efecto poco frecuente afecta a entre 1 de cada 1000 y 1 de cada 100 personas, y un efecto raro, a entre 1 de cada 10 000 y 1 de cada 1000. El mismo apartado cita la depresión entre los efectos poco frecuentes, y las alucinaciones, junto con las pesadillas, entre los efectos raros¹.

Los ensayos doble ciego permiten separar lo que se debe al medicamento de lo que habría ocurrido con placebo. En 2021, un equipo de la Charité de Berlín reunió 285 ensayos de este tipo, con 53 533 pacientes en total. La depresión, aunque era el efecto psiquiátrico notificado con más frecuencia, con 1600 casos, no era más frecuente con betabloqueantes que con placebo (odds ratio de 1,02). Entre los demás efectos psiquiátricos, solo los sueños inusuales, el insomnio y los trastornos del sueño aparecían posiblemente relacionados con el tratamiento. Los autores consideran elevado el riesgo de sesgo en el 79 % de los ensayos incluidos².

Varios estudios han medido un descenso de la melatonina producida durante la noche tras la toma de ciertos betabloqueantes. La glándula pineal fabrica esta hormona sobre todo de noche, por la estimulación de los receptores adrenérgicos beta-1 y alfa-1, y los betabloqueantes bloquean los primeros³.

En 1999, un equipo de Graz administró a 15 voluntarios sanos una dosis única de distintos medicamentos a las 18:00, en orden aleatorio y con doble ciego. Midió en la orina nocturna el principal producto de degradación de la melatonina. La excreción media alcanzaba 26 µg con placebo, frente a 5 µg con la forma activa del propranolol (−80 %) y 4 µg con la del atenolol (−86 %). Las formas inactivas de las mismas moléculas no cambiaban nada. El carvedilol, que bloquea a la vez los receptores alfa y beta, no reducía la melatonina de forma significativa (−10 %)³.

En 2006, el mismo equipo comparó tres betabloqueantes prescritos en la insuficiencia cardiaca en 16 hombres sanos, durante una semana cada uno. El bisoprolol redujo la liberación nocturna de melatonina en un 44 %, mientras que el nebivolol y el carvedilol no tuvieron ningún efecto medible⁴. El equipo de Boston que realizó el ensayo de melatonina en pacientes tratados con betabloqueantes recuerda que la glándula pineal se encuentra fuera de la barrera que protege el cerebro: un betabloqueante poco soluble en grasas puede, por tanto, actuar sobre ella tanto como uno lipófilo⁵.

Estudios de pequeño tamaño han asociado las pesadillas y las noches agitadas con betabloqueantes a una melatonina nocturna más baja, sin poder establecer que ese descenso sea la causa.

En 1987, unos investigadores suecos compararon a seis pacientes que tenían pesadillas o alucinaciones con betabloqueantes con seis pacientes tratados de la misma forma sin estos síntomas. La melatonina excretada durante la noche era más baja en todos los pacientes sintomáticos⁶. Al año siguiente, el mismo equipo siguió a pacientes hipertensos durante cuatro semanas. Todos los betabloqueantes probados reducían la excreción de melatonina, pero el descenso solo era significativo con metoprolol (13 pacientes, 197 mg al día de media). Las noches alteradas eran más numerosas en este grupo, su proporción seguía la magnitud del descenso de melatonina, y efectos graves como las pesadillas solo afectaron a pacientes tratados con metoprolol (el 21 % de ellos), siempre con una melatonina baja⁷.

Un estudio australiano quiso saber si se podía invertir el fenómeno. En 8 hombres jóvenes, una dosis única de 100 mg de atenolol alargó el tiempo pasado despierto y acortó el sueño profundo y el sueño REM. Una toma de melatonina (5 mg en total) después del atenolol corrigió estos cambios. En una segunda parte, con 10 hombres jóvenes, el atenolol alargó el tiempo necesario para conciliar el sueño, y 3 mg de melatonina lo devolvieron a su valor inicial⁸. Estos voluntarios eran jóvenes y sanos, y cada prueba abarcaba una sola noche.

Los datos actuales no permiten clasificar los betabloqueantes de forma fiable según el riesgo de insomnio, y los datos que se refieren directamente al bisoprolol siguen siendo escasos.

La hipótesis más extendida tiene que ver con la lipofilia, es decir, la capacidad de una molécula para disolverse en las grasas y atravesar la barrera que rodea el cerebro. El propranolol y el metoprolol son lipófilos; el atenolol es hidrófilo. En un ensayo doble ciego de 1987, 30 hombres sanos tomaron por turnos cuatro betabloqueantes y un placebo durante una semana cada uno. El número de despertares registrados en el laboratorio era de 6,3 con propranolol y de 7,2 con metoprolol, frente a 3,6 con atenolol y 3,9 con placebo⁹. Una revisión de 1990 de todos los estudios que comparaban estas moléculas encuentra el mismo orden: efectos sobre el sistema nervioso leves en conjunto, más raros con el atenolol, más frecuentes con el propranolol, y el metoprolol en una posición intermedia. Sus dos autores trabajaban para el laboratorio que comercializaba el atenolol¹⁰.

Otros resultados matizan esta clasificación. En el estudio sueco de 1988, el descenso de melatonina solo era significativo con metoprolol, y las pesadillas solo afectaron a pacientes tratados con metoprolol, a ninguno con propranolol, aunque este es más lipófilo, si bien los dos grupos no tenían ni el mismo tamaño ni el mismo protocolo⁷. Un metaanálisis de 15 grandes ensayos no encontró ninguna diferencia de cansancio, síntomas depresivos o trastornos sexuales según la solubilidad del betabloqueante en las grasas¹¹. El bisoprolol reduce la melatonina nocturna en el estudio de Graz⁴, y su prospecto clasifica los trastornos del sueño entre los efectos poco frecuentes¹. Estos datos no dicen si altera el sueño con más o menos frecuencia que otra molécula.

Un insomnio, despertares repetidos o pesadillas que aparecen tras empezar el tratamiento o tras un aumento de dosis merecen comentarse con el médico o el farmacéutico, aunque parezcan leves.

El médico dispone de varias opciones que solo él puede manejar: la dosis, la molécula y, a veces, otra clase de medicamento según la enfermedad tratada. Los estudios citados más arriba muestran que no todos los betabloqueantes actúan de la misma forma sobre la melatonina nocturna³⁴. Le resulta útil saber cuándo empezaron los trastornos, si afectan a la conciliación del sueño o más bien a la segunda parte de la noche, y si se han añadido entretanto otros medicamentos o complementos.

Algunos signos justifican consultar con rapidez. El prospecto del bisoprolol cita entre los efectos raros las alucinaciones y las pesadillas, y entre los efectos poco frecuentes la depresión¹. Un estado de ánimo que se ensombrece, visiones nocturnas o una somnolencia inusual durante el día se comunican sin esperar a la próxima cita.

No: un betabloqueante nunca se suspende de golpe ni sin consejo médico, aunque se le atribuyan las noches en blanco.

El prospecto del bisoprolol precisa que el tratamiento no debe interrumpirse bruscamente, en particular en caso de enfermedad coronaria, porque la suspensión puede provocar un empeoramiento transitorio de la enfermedad. Cuando se decide la suspensión, la dosis se reduce progresivamente¹. Un estudio de casos y controles estadounidense realizado en 248 pacientes hipertensos con una primera enfermedad coronaria y 737 controles midió un riesgo relativo de 4,5 (intervalo de confianza del 95 %: 1,1 a 18,5) en los pacientes que habían dejado recientemente de renovar con regularidad su betabloqueante. Este aumento era transitorio y propio de los betabloqueantes; no aparecía con los diuréticos¹².

La vía de la melatonina, por su parte, se ha estudiado en un ensayo aleatorizado en pacientes hipertensos tratados con atenolol o metoprolol: tres semanas de melatonina por la noche alargaron su sueño 36 minutos respecto al placebo⁵. Este ensayo, sus dosis y sus límites se tratan en un artículo aparte. Cualquier decisión, ya sea modificar el tratamiento o añadirle un complemento, se toma con el médico o el farmacéutico.