Statine, stanchezza e dolori muscolari: cosa dicono gli studi e cosa fare?

Sì, ma molto più raramente di quanto si creda: nei grandi studi in doppio cieco la statina spiega solo una piccola parte dei dolori muscolari segnalati dai partecipanti.

Nel 2022 la collaborazione CTT (Cholesterol Treatment Trialists) ha analizzato i dati individuali di 19 studi che confrontavano una statina con un placebo, per un totale di 123.940 partecipanti seguiti per 4,3 anni (durata mediana ponderata). Dolori o debolezza muscolari sono stati segnalati dal 27,1% dei partecipanti in terapia con statina e dal 26,6% di quelli con placebo, con un rapporto tra i tassi di 1,03¹.

L’eccesso si concentra nel primo anno, quando la statina aumenta le segnalazioni del 7%, cioè 11 eventi in più ogni 1.000 anni-persona. Gli autori ne deducono che circa una segnalazione su 15 nelle persone in terapia con statina era davvero dovuta al farmaco. Dopo il primo anno la differenza scompare. Gli schemi più intensivi (atorvastatina da 40 a 80 mg, rosuvastatina da 20 a 40 mg) danno un eccesso un po’ più marcato rispetto alle dosi moderate (1,08 contro 1,03)¹.

Questa analisi non nega l’effetto, lo quantifica. Secondo gli autori, oltre il 90% dei sintomi muscolari segnalati con le statine si sarebbe presentato anche senza, e l’aumento della CK osservato resta minimo¹.

L’effetto nocebo indica sintomi reali scatenati dall’aspettativa di un effetto indesiderato più che dalla sostanza stessa. Due studi britannici lo hanno misurato in persone che avevano interrotto o volevano interrompere la statina a causa di dolori.

In SAMSON 60 pazienti hanno ricevuto 12 flaconi mensili in ordine casuale: quattro contenevano atorvastatina da 20 mg, quattro un placebo e quattro erano vuoti. I pazienti valutavano i sintomi su una scala da 0 a 100. Il punteggio medio era di 8,0 nei mesi senza compresse, di 15,4 con il placebo e di 16,3 con la statina: il 90% del disturbo avvertito con la statina compariva anche con il placebo. Sei mesi dopo, metà dei partecipanti aveva ripreso la statina².

StatinWISE ha applicato lo stesso principio in 50 studi di medicina generale. I 200 partecipanti hanno alternato sei periodi di due mesi con atorvastatina da 20 mg o con placebo, senza sapere quale. Nei 151 partecipanti analizzati, i punteggi dei sintomi muscolari non differivano (differenza media −0,11 punti su 10; IC al 95% da −0,36 a 0,14). Gli abbandoni per dolori intollerabili hanno riguardato il 9% dei partecipanti durante un periodo con statina e il 7% durante un periodo con placebo. Due terzi di chi ha portato a termine lo studio hanno dichiarato di riprendere il trattamento³.

Lo studio ASCOT-LLA aveva già mostrato il fenomeno su larga scala. Finché né i pazienti né i medici sapevano chi riceveva l’atorvastatina, i disturbi muscolari erano frequenti con la statina quanto con il placebo (2,03% contro 2,00% all’anno). Nella successiva fase in aperto, quando ciascuno conosceva il proprio trattamento, sono diventati più frequenti del 41% tra chi assumeva la statina (hazard ratio 1,41)⁴.

Uno studio randomizzato suggerisce un lieve effetto delle statine sull’energia e sulla stanchezza da sforzo, più marcato nelle donne, ma i dati sono molto più scarsi che per i dolori muscolari.

Nello UCSD Statin Study, 1.016 adulti senza malattie cardiovascolari né diabete hanno assunto per 6 mesi simvastatina da 20 mg, pravastatina da 40 mg o un placebo. Valutavano l’andamento della loro energia e della stanchezza da sforzo su una scala combinata da −4 a +4. Il punteggio è sceso di 0,21 punti con la statina, contro 0,06 con il placebo. La differenza era più netta nelle donne (−0,39 con la statina contro −0,08 con il placebo), e ancora di più in quelle che assumevano simvastatina (−0,47)⁵.

L’effetto misurato è debole e si basa su due domande di autovalutazione. Al contrario, nella fase in cieco di ASCOT-LLA, i disturbi del sonno sono stati segnalati meno spesso con l’atorvastatina che con il placebo (1,00% contro 1,46% all’anno)⁴. La stanchezza ha peraltro molte altre cause possibili, come la mancanza di sonno, un’anemia o un ipotiroidismo. Il panel europeo include infatti l’ipotiroidismo non trattato o mal trattato tra i fattori di rischio dei sintomi muscolari con le statine⁶.

Un dolore muscolare intenso, una debolezza insolita o urine scure richiedono un consulto rapido: questi segnali possono indicare un danno muscolare serio, raro ma reale⁶.

I dolori tipici colpiscono in genere entrambi i lati del corpo e i grandi gruppi muscolari (cosce, glutei, polpacci, schiena). Compaiono il più delle volte nelle prime 4-6 settimane dall’inizio della terapia, ma possono manifestarsi anche dopo anni, per esempio dopo un aumento della dose o l’aggiunta di un farmaco che interagisce⁶. Il medico dosa allora la creatinchinasi (CK), un enzima rilasciato dai muscoli danneggiati. Il panel della Società europea di aterosclerosi distingue diverse situazioni⁶ :

• CK normale: si parla di mialgia. Il legame con la statina resta incerto, poiché gli studi in cieco non mostrano un eccesso netto di questi sintomi.
• CK tra 4 e 10 volte il limite superiore: a seconda del rischio cardiovascolare, il medico sospende la statina o la prosegue monitorando la CK.
• CK oltre 10 volte il limite: si parla di miopatia, che colpisce da 1 persona su 1.000 a 1 su 10.000 all’anno a seconda della statina, della dose e dei fattori di rischio. In assenza di altre cause, la statina viene sospesa.
• CK oltre 40 volte il limite, con danno renale o mioglobina nelle urine: si parla di rabdomiolisi, stimata in circa 1 caso ogni 100.000 persone all’anno.

Il panel non raccomanda di dosare la CK di routine nelle persone senza sintomi. Diversi fattori aumentano il rischio: un’età superiore agli 80 anni, un ipotiroidismo non trattato, un danno renale o epatico, una dose elevata o l’associazione con alcuni farmaci (gemfibrozil, alcuni antibiotici macrolidi, antimicotici azolici, ciclosporina)⁶. Secondo la dichiarazione scientifica dell’American Heart Association, il rischio di danno muscolare grave, rabdomiolisi compresa, resta inferiore allo 0,1%⁷.

Ne parli con il medico invece di sospendere la terapia da solo: molte delle persone interessate possono proseguire un trattamento ipolipemizzante cambiando dose o molecola.

Il panel europeo propone un approccio strutturato. Il medico verifica che i sintomi siano tipici, osserva se regrediscono alla sospensione e ricompaiono alla ripresa, poi prova in genere almeno tre statine diverse. Può scegliere la dose meglio tollerata e associarle un ipolipemizzante di un’altra classe per raggiungere l’obiettivo di colesterolo LDL⁶.

Gli studi individuali come SAMSON e StatinWISE aprono un’altra strada. Alternare in cieco periodi di statina e di placebo permette a ciascuno di misurare ciò che dipende davvero dal proprio trattamento. In StatinWISE due terzi dei partecipanti che hanno concluso lo studio hanno ripreso la statina³.

Non sospenda la statina di Sua iniziativa: la decisione si prende con il medico, che valuta i sintomi rispetto al rischio cardiovascolare.

La dichiarazione dell’American Heart Association riporta che negli Stati Uniti circa il 10% dei pazienti sospende la statina a causa di disturbi soggettivi, per lo più muscolari e senza aumento della CK. Negli studi randomizzati, però, la differenza di frequenza di questi sintomi tra statina e placebo resta inferiore all’1%⁷. Gli autori della metanalisi CTT concludono che questi piccoli rischi muscolari sono molto inferiori ai benefici cardiovascolari noti della terapia¹. Sospendere da soli espone a perdere questo beneficio senza sapere se la colpa fosse della statina.

Meglio anche non affidarsi a un integratore per mettere a tacere un dolore senza parlarne. Il coenzima Q10 e la vitamina D vengono spesso proposti, ma il panel europeo non raccomanda né l’uno né l’altra per trattare o prevenire questi sintomi, in mancanza di prove concordanti⁶. Infine, un dolore forte, una debolezza o urine scure non vanno mai sopportati in silenzio.