Statine, fatigue et douleurs musculaires : que disent les essais et que faire ?

Oui, mais bien plus rarement qu’on ne le croit : dans les grands essais en double aveugle, la statine n’explique qu’une petite partie des douleurs musculaires que signalent les participants.

En 2022, la collaboration CTT (Cholesterol Treatment Trialists) a analysé les données individuelles de 19 essais qui comparaient une statine à un placebo, soit 123 940 participants suivis 4,3 ans (durée médiane pondérée). Des douleurs ou une faiblesse musculaires ont été signalées par 27,1 % des participants sous statine et par 26,6 % de ceux sous placebo, soit un rapport de taux de 1,03¹.

L’excès se concentre sur la première année, où la statine augmente de 7 % les signalements, soit 11 événements de plus pour 1 000 personnes-années. Les auteurs en déduisent qu’environ un signalement sur 15 chez les personnes sous statine était réellement dû au médicament. Après la première année, l’écart disparaît. Les schémas les plus intensifs (atorvastatine 40 à 80 mg, rosuvastatine 20 à 40 mg) donnent un excès un peu plus marqué que les doses modérées (1,08 contre 1,03)¹.

Cette analyse ne nie pas l’effet, elle le chiffre. Selon ses auteurs, plus de 90 % des symptômes musculaires signalés sous statine auraient été présents sans elle, et la hausse de la CK observée reste minime¹.

L’effet nocebo désigne des symptômes réels déclenchés par l’attente d’un effet indésirable plutôt que par la substance elle-même. Deux essais britanniques l’ont mesuré chez des personnes qui avaient arrêté ou voulaient arrêter leur statine à cause de douleurs.

Dans SAMSON, 60 patients ont reçu 12 flacons mensuels dans un ordre tiré au sort : quatre contenaient de l’atorvastatine à 20 mg, quatre un placebo, et quatre étaient vides. Ils notaient leurs symptômes sur une échelle de 0 à 100. Le score moyen était de 8,0 les mois sans comprimé, de 15,4 sous placebo et de 16,3 sous statine : 90 % de la gêne ressentie sous statine apparaissait aussi sous placebo. Six mois plus tard, la moitié des participants avaient repris leur statine².

StatinWISE a appliqué le même principe dans 50 cabinets de médecine générale. Les 200 participants ont alterné six périodes de deux mois, sous atorvastatine 20 mg ou sous placebo, sans savoir laquelle. Chez les 151 participants analysés, les scores de symptômes musculaires ne différaient pas (écart moyen −0,11 point sur 10 ; IC à 95 % −0,36 à 0,14). Les abandons pour douleurs intolérables ont concerné 9 % des participants pendant une période sous statine et 7 % pendant une période sous placebo. Deux tiers de ceux qui sont allés au bout de l’essai ont déclaré reprendre leur traitement³.

L’essai ASCOT-LLA avait déjà montré le phénomène à grande échelle. Tant que ni les patients ni les médecins ne savaient qui recevait l’atorvastatine, les plaintes musculaires étaient aussi fréquentes sous statine que sous placebo (2,03 % contre 2,00 % par an). Dans la phase ouverte qui a suivi, quand chacun connaissait son traitement, elles devenaient 41 % plus fréquentes chez les utilisateurs de statine (rapport de risques 1,41)⁴.

Un essai randomisé suggère un léger effet des statines sur l’énergie et la fatigue à l’effort, plus marqué chez les femmes, mais les données sont bien plus minces que pour les douleurs musculaires.

Dans l’UCSD Statin Study, 1 016 adultes sans maladie cardiovasculaire ni diabète ont pris pendant 6 mois de la simvastatine à 20 mg, de la pravastatine à 40 mg ou un placebo. Ils évaluaient l’évolution de leur énergie et de leur fatigue à l’effort sur une échelle combinée allant de −4 à +4. Le score a baissé de 0,21 point sous statine, contre 0,06 sous placebo. L’écart était plus net chez les femmes (−0,39 sous statine contre −0,08 sous placebo), et plus encore chez celles qui prenaient de la simvastatine (−0,47)⁵.

L’effet mesuré est faible et repose sur deux questions d’auto-évaluation. À l’inverse, dans la phase en aveugle d’ASCOT-LLA, les troubles du sommeil ont été moins souvent signalés sous atorvastatine que sous placebo (1,00 % contre 1,46 % par an)⁴. La fatigue a par ailleurs bien d’autres causes possibles, comme le manque de sommeil, une anémie ou une hypothyroïdie. Le panel européen range d’ailleurs l’hypothyroïdie non ou mal traitée parmi les facteurs de risque de symptômes musculaires sous statine⁶.

Une douleur musculaire intense, une faiblesse inhabituelle ou des urines foncées doivent faire consulter rapidement : ces signes peuvent traduire une atteinte musculaire sérieuse, rare mais réelle⁶.

Les douleurs typiques touchent en général les deux côtés du corps et les grands groupes musculaires (cuisses, fesses, mollets, dos). Elles apparaissent le plus souvent dans les 4 à 6 semaines qui suivent le début du traitement, mais peuvent survenir après des années, par exemple après une hausse de dose ou l’ajout d’un médicament qui interagit⁶. Le médecin dose alors la créatine kinase (CK), une enzyme libérée par les muscles abîmés. Le panel de la Société européenne d’athérosclérose distingue plusieurs situations⁶ :

• CK normale : on parle de myalgie. Le lien avec la statine reste incertain, puisque les essais en aveugle ne montrent pas d’excès net de ces symptômes.
• CK entre 4 et 10 fois la limite supérieure : selon le niveau de risque cardiovasculaire, le médecin arrête la statine ou la poursuit en surveillant la CK.
• CK au-delà de 10 fois la limite : on parle de myopathie, qui touche de 1 personne sur 1 000 à 1 sur 10 000 par an selon la statine, la dose et les facteurs de risque. Sans autre cause, la statine est arrêtée.
• CK au-delà de 40 fois la limite, avec atteinte rénale ou myoglobine dans les urines : on parle de rhabdomyolyse, estimée à environ 1 cas pour 100 000 personnes par an.

Le panel ne recommande pas de doser la CK en routine chez les personnes sans symptômes. Plusieurs facteurs augmentent le risque : un âge supérieur à 80 ans, une hypothyroïdie non traitée, une atteinte rénale ou hépatique, une dose élevée, ou l’association avec certains médicaments (gemfibrozil, certains antibiotiques macrolides, antifongiques azolés, ciclosporine)⁶. Selon la déclaration scientifique de l’American Heart Association, le risque d’atteinte musculaire grave, rhabdomyolyse comprise, reste inférieur à 0,1 %⁷.

Il faut en parler à son médecin plutôt que d’arrêter seul : beaucoup de personnes concernées peuvent poursuivre un traitement hypolipémiant, en changeant de dose ou de molécule.

Le panel européen propose une démarche structurée. Le médecin vérifie que les symptômes sont typiques, observe s’ils régressent à l’arrêt et reviennent à la reprise, puis essaie en général au moins trois statines différentes. Il peut retenir la dose la mieux tolérée et lui associer un hypolipémiant d’une autre classe pour atteindre l’objectif de LDL-cholestérol⁶.

Les essais individuels comme SAMSON et StatinWISE ouvrent une autre voie. Alterner à l’aveugle des périodes de statine et de placebo permet à chacun de mesurer ce qui revient vraiment à son traitement. Dans StatinWISE, deux tiers des participants qui ont terminé l’essai ont repris leur statine³.

Il ne faut pas arrêter sa statine de sa propre initiative : la décision se prend avec le médecin, qui met en balance les symptômes et le risque cardiovasculaire.

La déclaration de l’American Heart Association rapporte qu’aux États-Unis, environ 10 % des patients arrêtent leur statine à cause de plaintes subjectives, le plus souvent musculaires et sans hausse de la CK. Dans les essais randomisés, l’écart de fréquence de ces symptômes entre statine et placebo reste pourtant inférieur à 1 %⁷. Les auteurs de la méta-analyse CTT concluent que ces faibles risques musculaires sont bien inférieurs aux bénéfices cardiovasculaires connus du traitement¹. Arrêter seul expose à perdre ce bénéfice sans savoir si la statine était en cause.

Il vaut mieux aussi ne pas compter sur un complément pour faire taire une douleur sans en parler. Le coenzyme Q10 et la vitamine D sont souvent proposés, mais le panel européen ne recommande ni l’un ni l’autre pour traiter ou prévenir ces symptômes, faute de preuves concordantes⁶. Enfin, une douleur forte, une faiblesse ou des urines foncées ne s’attendent jamais en silence.