Estatinas, cansancio y dolor muscular: ¿qué dicen los ensayos y qué hacer?

Sí, pero con mucha menos frecuencia de lo que se cree: en los grandes ensayos doble ciego, la estatina solo explica una pequeña parte del dolor muscular que refieren los participantes.

En 2022, la colaboración CTT (Cholesterol Treatment Trialists) analizó los datos individuales de 19 ensayos que comparaban una estatina con un placebo, es decir, 123.940 participantes seguidos durante 4,3 años (mediana ponderada). Refirieron dolor o debilidad muscular el 27,1 % de los participantes con estatina y el 26,6 % de los que tomaban placebo, lo que supone una razón de tasas de 1,03¹.

El exceso se concentra en el primer año, cuando la estatina aumenta un 7 % las notificaciones, es decir, 11 eventos más por cada 1.000 personas-año. Los autores deducen que aproximadamente una notificación de cada 15 en las personas con estatina se debía realmente al medicamento. Tras el primer año, la diferencia desaparece. Las pautas más intensivas (atorvastatina de 40 a 80 mg, rosuvastatina de 20 a 40 mg) dan un exceso algo más marcado que las dosis moderadas (1,08 frente a 1,03)¹.

Este análisis no niega el efecto, lo cuantifica. Según sus autores, más del 90 % de los síntomas musculares notificados con estatinas habrían aparecido sin ellas, y el aumento de la CK observado es mínimo¹.

El efecto nocebo designa síntomas reales desencadenados por la expectativa de un efecto adverso más que por la propia sustancia. Dos ensayos británicos lo midieron en personas que habían dejado o querían dejar su estatina por dolores.

En SAMSON, 60 pacientes recibieron 12 frascos mensuales en un orden aleatorio: cuatro contenían atorvastatina de 20 mg, cuatro un placebo y cuatro estaban vacíos. Puntuaban sus síntomas en una escala de 0 a 100. La puntuación media fue de 8,0 los meses sin comprimido, de 15,4 con placebo y de 16,3 con estatina: el 90 % de las molestias sentidas con la estatina aparecía también con el placebo. Seis meses después, la mitad de los participantes había retomado su estatina².

StatinWISE aplicó el mismo principio en 50 consultas de atención primaria. Los 200 participantes alternaron seis periodos de dos meses con atorvastatina de 20 mg o con placebo, sin saber cuál tomaban. En los 151 participantes analizados, las puntuaciones de síntomas musculares no diferían (diferencia media −0,11 puntos sobre 10; IC del 95 % −0,36 a 0,14). Los abandonos por dolor intolerable afectaron al 9 % de los participantes durante un periodo con estatina y al 7 % durante un periodo con placebo. Dos tercios de quienes completaron el ensayo declararon que retomarían su tratamiento³.

El ensayo ASCOT-LLA ya había mostrado el fenómeno a gran escala. Mientras ni los pacientes ni los médicos sabían quién recibía atorvastatina, las quejas musculares eran igual de frecuentes con estatina que con placebo (2,03 % frente a 2,00 % al año). En la fase abierta posterior, cuando cada uno conocía su tratamiento, pasaron a ser un 41 % más frecuentes en los usuarios de estatina (razón de riesgos 1,41)⁴.

Un ensayo aleatorizado sugiere un ligero efecto de las estatinas sobre la energía y el cansancio con el esfuerzo, más marcado en las mujeres, pero los datos son mucho más escasos que para el dolor muscular.

En el UCSD Statin Study, 1.016 adultos sin enfermedad cardiovascular ni diabetes tomaron durante 6 meses simvastatina de 20 mg, pravastatina de 40 mg o un placebo. Evaluaban la evolución de su energía y de su cansancio con el esfuerzo en una escala combinada de −4 a +4. La puntuación bajó 0,21 puntos con estatina, frente a 0,06 con placebo. La diferencia era más clara en las mujeres (−0,39 con estatina frente a −0,08 con placebo), y más aún en las que tomaban simvastatina (−0,47)⁵.

El efecto medido es pequeño y se basa en dos preguntas de autoevaluación. En cambio, en la fase ciega de ASCOT-LLA, los trastornos del sueño se notificaron con menos frecuencia con atorvastatina que con placebo (1,00 % frente a 1,46 % al año)⁴. Además, el cansancio tiene muchas otras causas posibles, como la falta de sueño, una anemia o un hipotiroidismo. El panel europeo incluye de hecho el hipotiroidismo no tratado o mal tratado entre los factores de riesgo de síntomas musculares con estatinas⁶.

Un dolor muscular intenso, una debilidad inusual o una orina oscura deben llevar a consultar rápidamente: estos signos pueden indicar una afectación muscular grave, rara pero real⁶.

El dolor típico suele afectar a ambos lados del cuerpo y a los grandes grupos musculares (muslos, nalgas, pantorrillas, espalda). Aparece con mayor frecuencia en las 4 a 6 semanas siguientes al inicio del tratamiento, pero puede surgir al cabo de años, por ejemplo tras un aumento de dosis o la incorporación de un medicamento que interactúa⁶. El médico mide entonces la creatina quinasa (CK), una enzima que liberan los músculos dañados. El panel de la Sociedad Europea de Aterosclerosis distingue varias situaciones⁶ :

• CK normal: se habla de mialgia. La relación con la estatina sigue siendo incierta, ya que los ensayos a ciegas no muestran un exceso claro de estos síntomas.
• CK entre 4 y 10 veces el límite superior: según el nivel de riesgo cardiovascular, el médico suspende la estatina o la mantiene vigilando la CK.
• CK por encima de 10 veces el límite: se habla de miopatía, que afecta de 1 de cada 1.000 a 1 de cada 10.000 personas al año según la estatina, la dosis y los factores de riesgo. Si no hay otra causa, se suspende la estatina.
• CK por encima de 40 veces el límite, con afectación renal o mioglobina en la orina: se habla de rabdomiólisis, estimada en aproximadamente 1 caso por cada 100.000 personas al año.

El panel no recomienda medir la CK de forma rutinaria en personas sin síntomas. Varios factores aumentan el riesgo: una edad superior a 80 años, un hipotiroidismo no tratado, una afectación renal o hepática, una dosis elevada o la asociación con ciertos medicamentos (gemfibrozilo, algunos antibióticos macrólidos, antifúngicos azólicos, ciclosporina)⁶. Según la declaración científica de la American Heart Association, el riesgo de afectación muscular grave, rabdomiólisis incluida, sigue siendo inferior al 0,1 %⁷.

Hable con su médico en lugar de suspender el tratamiento por su cuenta: muchas de las personas afectadas pueden seguir con un tratamiento hipolipemiante cambiando la dosis o la molécula.

El panel europeo propone un enfoque estructurado. El médico comprueba que los síntomas son típicos, observa si remiten al suspender el tratamiento y reaparecen al reanudarlo, y después prueba en general al menos tres estatinas diferentes. Puede quedarse con la dosis mejor tolerada y asociarle un hipolipemiante de otra clase para alcanzar el objetivo de colesterol LDL⁶.

Los ensayos individuales como SAMSON y StatinWISE abren otra vía. Alternar a ciegas periodos de estatina y de placebo permite a cada persona medir lo que realmente se debe a su tratamiento. En StatinWISE, dos tercios de los participantes que terminaron el ensayo retomaron su estatina³.

No suspenda la estatina por iniciativa propia: la decisión se toma con el médico, que sopesa los síntomas frente al riesgo cardiovascular.

La declaración de la American Heart Association indica que en Estados Unidos alrededor del 10 % de los pacientes deja la estatina por quejas subjetivas, casi siempre musculares y sin aumento de la CK. Sin embargo, en los ensayos aleatorizados, la diferencia de frecuencia de estos síntomas entre estatina y placebo es inferior al 1 %⁷. Los autores del metaanálisis CTT concluyen que estos pequeños riesgos musculares son muy inferiores a los beneficios cardiovasculares conocidos del tratamiento¹. Suspenderla por cuenta propia supone arriesgarse a perder ese beneficio sin saber si la estatina era la causa.

Tampoco conviene confiar en un complemento para acallar un dolor sin hablarlo. La coenzima Q10 y la vitamina D se proponen a menudo, pero el panel europeo no recomienda ninguna de las dos para tratar o prevenir estos síntomas, por falta de pruebas concordantes⁶. Por último, un dolor intenso, una debilidad o una orina oscura nunca deben soportarse en silencio.