Metformine et fatigue : la metformine fatigue-t-elle, et quelles autres causes chercher ?

La fatigue ne figure pas parmi les effets indésirables reconnus de la metformine en Europe, mais la notice américaine relève une asthénie un peu plus fréquente que sous placebo. Une fatigue peut aussi apparaître pendant le traitement pour des raisons indirectes.

Le résumé des caractéristiques du produit du Glucophage, la metformine de référence, dans sa version britannique révisée en 2025, ne range pas la fatigue parmi les effets indésirables. Il cite comme très fréquents les troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d’appétit) et comme fréquents la baisse de la vitamine B12 et les troubles du goût¹. La notice américaine, plus ancienne dans sa rédaction, rapporte les résultats d’un essai contre placebo en monothérapie : une asthénie y a été signalée par 9,2 % des 145 patients sous metformine, contre 5,5 % des 141 patients sous placebo².

L’écart entre les deux groupes de l’essai américain reste modeste, et l’asthénie y figure loin derrière la diarrhée (53,2 % contre 11,7 %). La notice ne dit pas si cette asthénie accompagnait les troubles digestifs du début de traitement ou si elle relevait d’un autre mécanisme.

La fatigue fait partie des symptômes les plus courants du diabète de type 2 lui-même : une méta-analyse de 32 études l’estime à 50 % chez ces patients. Elle existe donc avant toute question de traitement.

Cette méta-analyse, qui porte sur près de 35 000 personnes atteintes de diabète de type 2, retrouve deux facteurs liés à la fatigue de façon constante : la dépression et le manque d’activité physique³. Une revue plus ancienne décrit la fatigue diabétique comme un phénomène à plusieurs étages. Elle mêle des causes physiologiques (glycémie trop haute ou trop basse, inflammation, complications), des causes psychologiques (détresse liée à la maladie, dépression) et des causes liées au mode de vie (sommeil, sédentarité, poids)⁴.

Les écarts de glycémie, vers le haut comme vers le bas, sont associés à la fatigue. Dans une étude citée par cette revue, des patients traités par insuline se sentaient fatigués lors des hyperglycémies, avant même d’avoir soif ou d’uriner plus souvent⁴. Quand une personne commence la metformine au moment où son diabète est découvert, la fatigue qu’elle attribue au médicament peut tout aussi bien venir de la maladie elle-même.

D’autres causes, sans lien direct avec le diabète, méritent aussi d’être écartées. Une revue de l’Académie américaine des médecins de famille range parmi les causes de fatigue à rechercher une anémie ou un manque de fer, un fonctionnement ralenti de la thyroïde, les apnées du sommeil et les effets indésirables d’autres médicaments⁵. Les apnées du sommeil sont très fréquentes dans le diabète de type 2 associé à une obésité : dans l’étude Sleep AHEAD, plus de 86 % des 306 participants en présentaient au moins une forme légère à l’enregistrement du sommeil⁶. Elles passent souvent inaperçues parce qu’elles surviennent pendant la nuit. Un ronflement fort, des pauses respiratoires remarquées par l’entourage ou une somnolence dans la journée doivent faire évoquer cette piste.

Prise seule, la metformine ne provoque pas d’hypoglycémie dans les conditions habituelles d’utilisation. Le risque apparaît quand elle est associée à l’insuline ou à d’autres antidiabétiques.

Le résumé des caractéristiques du produit européen précise que la metformine en monothérapie ne provoque pas d’hypoglycémie et n’a donc pas d’effet sur la conduite, mais qu’il faut être prudent en association avec l’insuline, les sulfamides hypoglycémiants ou les glinides¹. La notice américaine ajoute qu’une hypoglycémie peut survenir en cas d’apport calorique insuffisant, d’effort physique intense non compensé ou de consommation d’alcool².

Une fatigue brutale accompagnée de sueurs, de tremblements, de faim ou de palpitations, surtout chez une personne qui prend aussi un sulfamide ou de l’insuline, évoque une hypoglycémie. Elle se vérifie par une mesure de la glycémie au moment des symptômes.

C’est une piste sérieuse quand le traitement dure depuis plusieurs années : la metformine est associée à une baisse de la vitamine B12, et la fatigue fait partie des signes d’une carence.

Une méta-analyse de 31 études relève un risque de carence en B12 multiplié par 2,09 chez les personnes sous metformine, avec un effet qui augmente avec la dose et la durée du traitement⁷. Dans la cohorte américaine DPPOS, la proportion de taux bas ou limites atteignait 20,3 % contre 15,6 % sous placebo après 13 ans⁸. La carence en B12 provoque une anémie, avec fatigue, essoufflement et pâleur, et des atteintes nerveuses comme des fourmillements ou des engourdissements des pieds⁹.

Depuis 2022, la notice de la metformine conseille de contrôler le taux de B12 quand une carence est suspectée et d’envisager un suivi périodique chez les personnes à risque¹⁰. La vitamine B12 contribue à réduire la fatigue et à un métabolisme énergétique normal, mais cette propriété ne dit rien d’une fatigue qui aurait une autre cause. Le dosage sanguin permet de savoir si cette piste s’applique, et toute supplémentation se décide avec le médecin ou le pharmacien.

Ils peuvent fatiguer de façon indirecte. Les nausées, la diarrhée et la perte d’appétit du début de traitement réduisent les apports et perturbent le quotidien, ce qui peut se traduire par une fatigue.

Les troubles digestifs sont l’effet indésirable le plus fréquent de la metformine. Une revue de Bonnet et Scheen rappelle qu’ils touchent une part importante des patients, surtout à l’instauration, et qu’une partie d’entre eux ne tolère pas des doses suffisantes¹¹. Les mécanismes en restent mal connus : accumulation du médicament dans l’intestin, modification du microbiote, effet sur les acides biliaires.

Ces troubles disparaissent le plus souvent spontanément¹. Les notices recommandent de répartir la dose en deux ou trois prises pendant ou après les repas et d’augmenter la dose progressivement. Une forme à libération prolongée existe aussi et peut améliorer la tolérance¹¹. Ces ajustements relèvent du médecin, qui peut aussi vérifier qu’une diarrhée prolongée n’a pas entraîné de déshydratation.

Un léger effet sur la capacité d’effort maximal a été mesuré chez des volontaires en bonne santé, sans que la sensation d’effort soit modifiée. Sa portée dans la vie courante n’est pas établie.

La metformine freine modérément une étape de la production d’énergie dans les mitochondries. Dans un essai croisé en double aveugle mené chez 17 adultes en bonne santé, 7 à 9 jours de metformine (2 000 mg par jour en fin de période) ont réduit la consommation maximale d’oxygène de 2,7 % et la durée de l’effort de 4,1 %. La perception de l’effort, elle, n’a pas changé¹².

Ces différences sont statistiquement significatives mais faibles, et l’essai ne portait ni sur des personnes diabétiques ni sur une fatigue ressentie au quotidien. Il ne permet pas d’attribuer à la metformine une fatigue chronique. Dans la méta-analyse citée plus haut, l’activité physique fait d’ailleurs partie des deux seuls facteurs liés de façon constante à la fatigue chez les personnes diabétiques³.

Une fatigue qui dure, qui s’aggrave ou qui s’accompagne d’autres signes mérite d’être signalée au médecin, sans arrêter ni modifier la metformine de soi-même.

Certains signes orientent vers une cause précise et justifient un avis rapide :

• une grande faiblesse avec douleurs musculaires, douleurs abdominales, essoufflement inhabituel et sensation de froid, qui peut évoquer une acidose lactique, complication très rare mais grave : elle impose de consulter en urgence ;
• des sueurs, des tremblements et une faim brutale, surtout en association avec l’insuline ou un sulfamide, qui évoquent une hypoglycémie ;
• des fourmillements, des engourdissements des pieds ou des mains, une pâleur ou un essoufflement à l’effort, qui font penser à une carence en vitamine B12 ou à une anémie ;
• une soif intense, des urines abondantes et un amaigrissement, qui traduisent une glycémie trop élevée ;
• une tristesse persistante, une perte d’intérêt ou des troubles du sommeil, qui peuvent signaler une dépression.

Le médecin dispose d’examens simples pour faire le tri : glycémie et hémoglobine glyquée, numération sanguine, dosage de la vitamine B12, fonction rénale et thyroïdienne. Le résumé des caractéristiques du produit rappelle que l’acidose lactique se manifeste par une asthénie avec crampes, douleurs abdominales et difficultés respiratoires, et que ces symptômes imposent une consultation médicale immédiate¹. Les autres causes de fatigue se recherchent sans urgence, par ce bilan simple.