Metformine

La metformine appartient à la famille des biguanides. Elle entre surtout dans les cellules du foie par un transporteur nommé OCT1, le transporteur de cations organiques 1, ce qui concentre son action sur cet organe. À l’intérieur des cellules, elle inhibe le complexe I de la chaîne respiratoire des mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule. Cette inhibition réduit la production d’ATP, la molécule qui stocke l’énergie, fait monter le rapport AMP:ATP et active l’AMPK, une enzyme qui capte l’état énergétique de la cellule.

Son effet central est de freiner la néoglucogenèse hépatique, la fabrication de glucose par le foie. En produisant moins de sucre, le foie en déverse moins dans le sang et la glycémie baisse. Selon des travaux sur son mécanisme, la metformine inhiberait aussi la glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale, la mGPD, une enzyme de la navette du glycérophosphate, ce qui limiterait la fabrication de glucose à partir du glycérol et du lactate. La portée de cette voie aux doses thérapeutiques reste débattue. Ces leviers agissent sur le foie plutôt que sur le pancréas.

La metformine est prescrite dans le diabète de type 2 pour abaisser la glycémie. Son action tient à la pharmacologie décrite plus haut : en freinant la production de glucose par le foie, elle réduit la quantité de sucre relâchée dans le sang entre et pendant les repas. Elle n’est pas métabolisée par le foie et s’élimine sous forme inchangée par le rein, avec une demi-vie d’environ 6,2 heures. Cette élimination rénale explique pourquoi la fonction des reins conditionne son usage.

Au quotidien, elle se prend pendant ou après un repas, répartie sur deux à trois prises par jour, ce qui suit sa demi-vie relativement courte. La dose s’augmente progressivement à l’instauration pour améliorer la tolérance digestive. La régularité des prises soutient le contrôle de la glycémie sur l’ensemble de la journée. On ne l’arrête pas de sa propre initiative : tout ajustement se décide avec le médecin qui suit le traitement.

Les troubles digestifs sont les effets les plus courants : nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d’appétit. Ils sont très fréquents, avec une fréquence d’au moins 1 personne sur 10, surviennent surtout à l’instauration du traitement et disparaissent le plus souvent spontanément. La prise pendant le repas et l’augmentation progressive de la dose visent précisément à les limiter. Un trouble du goût, souvent un goût métallique, est fréquent, avec une fréquence d’au moins 1 sur 100 et de moins de 1 sur 10.

L’acidose lactique est un effet très rare, moins de 1 cas sur 10 000, mais grave. Son risque augmente surtout en cas d’insuffisance rénale, d’insuffisance cardiaque et de consommation d’alcool. Une revue Cochrane n’a retrouvé aucun cas d’acidose lactique sur 70 490 années-patients d’exposition à la metformine, la limite haute de l’incidence estimée étant de 4,3 cas pour 100 000 années-patients, un chiffre comparable à celui des patients non traités. Le suivi médical cible justement les situations où ce risque s’élève.

La metformine réduit l’absorption de la vitamine B12. Le mécanisme documenté est une gêne, dépendante du calcium, de la liaison entre le facteur intrinsèque et la vitamine B12 au niveau de l’iléon terminal, la dernière portion de l’intestin grêle où cette vitamine est captée. Perturbée à cet endroit, la B12 alimentaire passe moins bien dans l’organisme. L’effet s’installe surtout au fil du temps.

Depuis juin 2022, l’agence britannique du médicament, la MHRA, classe la baisse de vitamine B12 comme un effet fréquent de la metformine, touchant jusqu’à 1 personne sur 10, surtout aux doses élevées ou lors d’un traitement prolongé. Elle recommande de doser la B12 chez les patients à risque ou présentant des symptômes. Ce dosage fait partie des repères que le suivi peut vérifier. Il oriente vers un apport quand la baisse se confirme.

La vitamine B12 est le point où l’assiette rejoint ce que déplace le traitement. Elle ne se trouve que dans les aliments d’origine animale : les poissons, les viandes, les volailles, les œufs, le lait et les produits laitiers. Les aliments végétaux n’en contiennent pas naturellement, sauf lorsqu’ils sont enrichis. Une assiette qui fait une place régulière au saumon, aux œufs, au fromage ou à une viande soutient donc l’apport de départ.

Cet apport alimentaire garde tout son intérêt, mais il rencontre une limite propre à la metformine. Quand le médicament gêne la capture de la B12 au niveau de l’iléon, augmenter la part de ces aliments ne comble pas toujours l’écart, puisque c’est l’étape d’absorption qui est en cause. C’est là qu’un apport ciblé prend son sens, en plus de votre traitement, jamais à sa place. Le choix du dosage se lit alors avec le suivi biologique.

La fonction rénale commande l’usage de la metformine, puisque le rein l’élimine. Elle est contre-indiquée quand le débit de filtration glomérulaire estimé, le DFGe, est inférieur à 30 mL/min/1,73 m². Entre 30 et 44, la dose est réduite à un maximum de 1 000 mg par jour. La fonction rénale s’évalue avant l’instauration puis au moins une fois par an.

Certaines situations imposent d’interrompre le traitement : un examen avec produit de contraste iodé chez les patients à fonction rénale réduite, entre 30 et 60 de DFGe, une atteinte du foie, un alcoolisme, une insuffisance cardiaque ou une injection intra-artérielle. La fonction rénale est alors réévaluée 48 heures après avant de reprendre. L’alcool augmente le risque d’acidose lactique : son métabolisme déplace le rapport NAD+/NADH vers le NADH, ce qui réduit la capacité du foie à éliminer le lactate. Ces points balisent le dialogue avec l’équipe soignante.