Acide folique et pilule : peut-on prendre les deux en même temps ?

Aucune interaction de ce type n’est décrite, et l’argument le plus direct vient des pilules qui contiennent déjà un folate.

Les médicaments qui exposent réellement à un échec de contraception sont les inducteurs enzymatiques, comme certains antiépileptiques ou antituberculeux : ils accélèrent l’élimination des hormones, et les notices demandent alors une méthode complémentaire pendant le traitement et les 28 jours qui suivent son arrêt¹. Les folates n’appartiennent pas à cette catégorie.

L’autorité américaine du médicament a par ailleurs approuvé une pilule associant éthinylestradiol, drospirénone et lévoméfolate de calcium. Sa notice précise que ces comprimés sont bioéquivalents à la même pilule sans folate pour la drospirénone et l’éthinylestradiol, autrement dit que l’ajout du folate ne change pas l’exposition aux hormones contraceptives¹. Cette mesure porte sur le lévoméfolate, la forme active des folates. L’acide folique pris séparément n’a pas fait l’objet d’une mesure équivalente, et il ne figure pas parmi les substances que la notice signale comme réduisant l’efficacité des contraceptifs oraux¹. La question se pose en revanche dans l’autre sens pour quelques médicaments : des folates peuvent modifier l’effet de traitements antifoliques comme le méthotrexate, la pyriméthamine ou certains antiépileptiques, et plusieurs médicaments abaissent au contraire les folates¹. Le pharmacien vérifie ces associations à partir de l’ordonnance complète.

Rien ne s’y oppose, et l’existence même des pilules enrichies le montre : le folate y est avalé dans le même comprimé que les hormones, chaque jour.

Aucune étude n’a comparé différents horaires de prise. Il n’y a donc pas de raison documentée d’espacer les deux de plusieurs heures, ni d’avantage établi à les regrouper. Prendre son folate au même moment que sa pilule présente surtout un intérêt pratique, celui de la régularité, qui compte bien davantage que l’heure puisque les folates des globules rouges mettent des mois à se constituer.

Les revues ne tranchent pas de la même façon : une méta-analyse de 2015 mesure une baisse, alors qu’une revue de 2011 juge que les données ne la démontrent pas pour les pilules actuelles.

Une méta-analyse canadienne de 2015, portant sur 17 études et 2 831 femmes, mesure chez les utilisatrices une baisse moyenne des folates plasmatiques de 1,27 µg/L, et une baisse des folates érythrocytaires de 59,32 µg/L sur 12 études et 1 389 femmes. Ses auteurs concluent qu’il est essentiel pour les femmes en âge de procréer de poursuivre une supplémentation en folates pendant la contraception orale².

Une revue américaine de 2011 lit les mêmes travaux autrement. La plupart des études qui concluaient à un effet négatif datent de l’époque où les pilules contenaient beaucoup plus d’œstrogène, et beaucoup ne contrôlaient pas les facteurs de confusion. Pour ses auteurs, les données disponibles ne permettent pas de conclure que les pilules actuelles dégradent le statut en folates ; ils retiennent en revanche un effet sur la vitamine B6³.

Une étude publiée dans The Lancet en 1968, citée par une revue de 2013 qui défend l’hypothèse d’une baisse, rapportait un retour des folates à leur niveau de départ dans les trois mois suivant l’arrêt de la pilule. Les auteurs de la revue en tirent une recommandation d’acide folique pour les femmes qui envisagent une grossesse juste après l’arrêt⁴.

Les recommandations convergent sur 400 µg par jour dès que l’on cherche à concevoir, puis jusqu’à la fin du premier trimestre, ce qui conduit à commencer avant d’arrêter la pilule plutôt qu’après.

L’Organisation mondiale de la santé recommande que toutes les femmes prennent 400 µg d’acide folique par jour, depuis le moment où elles commencent à chercher une grossesse jusqu’à 12 semaines de gestation, et prévoit 5 mg par jour pour celles qui ont déjà eu une grossesse touchée par une anomalie de fermeture du tube neural⁵. Le NHS britannique conseille 400 µg par jour, idéalement trois mois avant la grossesse, puis pendant les 12 premières semaines, avec une dose de 5 mg sur prescription dans plusieurs situations, dont les antécédents d’anomalie du tube neural, le diabète, certaines maladies du sang et les traitements de l’épilepsie ou du VIH⁶. En France, l’Assurance maladie décrit une supplémentation prescrite si possible au moins quatre semaines avant la conception et jusqu’à 12 semaines d’aménorrhée⁷.

Le bénéfice attendu est précis. Une revue Cochrane réunissant cinq essais et 7 391 femmes retrouve un effet protecteur de l’acide folique périconceptionnel sur les anomalies de fermeture du tube neural, avec un risque relatif de 0,31 (intervalle de confiance à 95 % : 0,17 à 0,58) sur 6 708 naissances, et une qualité de preuve jugée élevée. Les mêmes analyses ne montrent pas d’effet clair sur les fentes labiales ou palatines, les malformations cardiaques ni les fausses couches⁸.

Cette avance de plusieurs semaines a une raison simple : le tube neural se ferme avant la fin de la quatrième semaine de grossesse⁴, parfois avant même que la grossesse soit connue. Du côté du retour de fertilité, une revue systématique de 22 études et 14 884 femmes ayant arrêté une contraception rapporte un taux de grossesse de 83,1 % dans les 12 mois, sans différence significative selon le type de méthode ni selon la durée d’utilisation de la pilule⁹. Une grossesse peut donc survenir dès les premiers cycles qui suivent l’arrêt.

Plusieurs mois pour les folates des globules rouges, qui reflètent les réserves, contre quelques semaines pour ceux du plasma.

Un essai randomisé en double aveugle a suivi 379 femmes américaines de 18 à 40 ans pendant 24 semaines. Chez celles qui recevaient une pilule à 20 µg d’éthinylestradiol et 3 mg de drospirénone additionnée de 0,451 mg de lévoméfolate de calcium, les folates érythrocytaires sont passés de 990 à 1 406 nmol/L et les folates plasmatiques de 45,0 à 60,8 nmol/L, alors que les valeurs fluctuaient à peine sous la même pilule sans folate¹⁰.

Un second essai, mené chez 172 femmes allemandes dans un pays sans enrichissement des farines, précise les délais. Les folates plasmatiques approchent leur état d’équilibre vers 8 semaines, les folates érythrocytaires vers 24 semaines. Après l’arrêt du folate, la décroissance est lente : la durée médiane pendant laquelle les folates érythrocytaires restent au-dessus de 906 nmol/L est de 10 semaines, et au terme des 20 semaines de suivi, 89,3 % des femmes avaient encore des folates érythrocytaires supérieurs à leur valeur de départ. Les résultats étaient comparables avec 0,4 mg d’acide folique classique¹¹. Ces deux essais ont été conduits par le fabricant de la pilule enrichie.

Cette lenteur explique pourquoi les recommandations parlent de semaines ou de mois d’avance, et non de quelques jours.

Ce sont des contraceptifs oraux qui contiennent, en plus des hormones, du lévoméfolate de calcium, la forme déjà active des folates. Ils existent dans certains pays, pas dans tous.

Aux États-Unis, la pilule de ce type décrite par la notice citée associe 20 µg d’éthinylestradiol, 3 mg de drospirénone et 0,451 mg de lévoméfolate de calcium. Son indication reprend la contraception et l’élévation du taux de folates afin de réduire le risque d’anomalie de fermeture du tube neural lors d’une grossesse survenue pendant la prise ou peu après l’arrêt¹. Ces pilules ne sont pas commercialisées dans tous les pays.

Sa notice rappelle un point qui vaut pour tout apport en folates, sous pilule ou non : les folates peuvent masquer une carence en vitamine B12, en corrigeant l’anomalie sanguine sans corriger l’atteinte nerveuse¹. Un apport prolongé gagne donc à être connu du médecin, en particulier en cas d’alimentation sans produits animaux.

Aucune donnée n’indique que l’acide folique rende la pilule moins efficace, et cet apport prend tout son sens dès qu’une grossesse devient possible.

Les recommandations officielles visent les femmes qui cherchent à concevoir, avec 400 µg par jour et une avance de quelques semaines⁵⁷. Pour celles qui n’ont aucun projet de grossesse, les recommandations citées ici ne prévoient pas d’apport systématique au seul motif de la pilule, et les revues disponibles ne s’accordent même pas sur l’existence d’une baisse des folates sous les pilules actuelles³.

Deux situations méritent d’en parler à un médecin ou à un pharmacien : une alimentation pauvre en légumes verts, en légumes secs et en produits céréaliers, et la prise d’un médicament qui interfère avec les folates. La discussion portera alors sur la dose et sur la durée, et le moment de la prise dans la journée restera un détail.