Cicletanina

La cicletanina è un antipertensivo particolare: appartiene alla famiglia delle furopiridine e non è un vero diuretico tiazidico, anche se spesso viene collocata vicino a essi. Il suo effetto diuretico e natriuretico, cioè l’aumento dell’eliminazione del sodio e dell’acqua nelle urine, deriva da un metabolita attivo formato nell’organismo. Questo metabolita agisce sul rene, nel tubulo contorto distale.

In quella sede inibisce un trasportatore chiamato scambiatore di anioni Cl-/HCO3- sodio-dipendente, situato al polo apicale della cellula. Questo sito d’azione è distinto da quello dei diuretici tiazidici classici, che bloccano il cotrasportatore sodio-cloro. Frenando il riassorbimento del sale, la cicletanina ne aumenta l’eliminazione, il che contribuisce a far scendere la pressione arteriosa.

La cicletanina non si limita ad agire sul rene: dilata anche i vasi. Questa vasodilatazione passa per più vie. Stimola la sintesi, nella parete vascolare, di prostaglandine tra cui la prostaciclina, un potente rilassante. Inibisce inoltre le fosfodiesterasi del GMP ciclico a basso Km, il che prolunga il segnale di rilassamento, e blocca i canali del calcio, il che riduce la contrazione del muscolo liscio.

I lavori sperimentali precisano questo quadro. Sull’aorta di ratto, la cicletanina produce un rilassamento dipendente dall’endotelio tramite la via della ciclossigenasi (prostaciclina) e quella della NO sintasi, e un rilassamento indipendente dall’endotelio per apertura dei canali del potassio a concentrazione più elevata. In un altro modello, quello delle cellule endoteliali sinusoidali del fegato, aumenta la fosforilazione della eNOS sulla serina 1177 e la produzione di monossido d’azoto, tramite le vie di segnalazione Akt e MAP chinasi/Erk. Nel ratto iperteso DOCA-sale, il suo effetto antipertensivo è legato a un aumento della prostaciclina e a una diminuzione del tono simpatico, e un pretrattamento con indometacina, che blocca la sintesi delle prostaglandine, attenua il suo effetto ipotensivo acuto.

La cicletanina serve al trattamento dell’ipertensione arteriosa. Combina due leve, l’eliminazione del sale da parte del rene e la dilatazione dei vasi, che concorrono entrambe ad abbassare la pressione. È questa doppia azione a distinguerla da un diuretico puramente renale.

La sua farmacocinetica chiarisce il modo in cui si comporta nel corpo. Dopo un’assunzione orale, l’assorbimento è rapido, con un picco plasmatico raggiunto verso 0,65 ore. Il farmaco è fortemente legato alle proteine del plasma (90 %), il suo volume di distribuzione è di circa 37 litri, e la sua emivita di eliminazione si colloca intorno a 6-8 ore, con misure che vanno da 4,76 a quasi 18 ore secondo le persone. L’eliminazione è mista, sia renale sia epatica: la quota escreta immodificata nelle urine è trascurabile (0,4 %), e il farmaco viene soprattutto trasformato per glucuronidazione e solfatazione, in proporzioni vicine a circa il 24 % ciascuna.

Come gli altri farmaci che aumentano la produzione di urina, la cicletanina si assume in genere al mattino: un’assunzione mattutina evita i risvegli notturni per urinare. La cosa più importante è la regolarità, un’assunzione ogni giorno alla stessa ora, perché è la costanza a mantenere la pressione sotto controllo nel tempo.

L’ipertensione non si avverte: ci si può sentire perfettamente bene con la pressione elevata. Non bisogna quindi interrompere il trattamento di propria iniziativa, anche quando i valori sono buoni, perché lo sono proprio grazie al farmaco. Ogni modifica si decide con il medico, che regola la dose e sorveglia la pressione.

Modificando il lavoro del rene, la cicletanina può abbassare due parametri del sangue, il potassio e il sodio. Uno studio condotto su 68 trapiantati renali ipertesi trattati con cicletanina fornisce cifre concrete: un’ipokaliemia, cioè un potassio inferiore a 3,5 mmol/L, si è verificata in 8 pazienti (11,8 %), e un’iponatriemia, un sodio basso, in 11 pazienti (16,2 %).

Questi cali sono reversibili quando si interviene: nello stesso studio, 7 delle 8 ipokaliemie si sono corrette dopo la sospensione del farmaco. Il potassio e il sodio sono dunque i due valori da seguire con il prelievo di sangue. L’alimentazione resta un mezzo semplice per sostenere l’apporto di potassio.

Poiché la cicletanina è in parte eliminata dal rene, lo stato della funzione renale conta. In caso di insufficienza renale grave, la sua farmacocinetica è nettamente modificata, con un allungamento dell’emivita e un rischio di accumulo; gli autori raccomandano di riservarne l’impiego ai pazienti la cui clearance della creatinina è di almeno 30 mL/min/1,73 m2. Un’insufficienza renale lieve o moderata, invece, comporta solo modifiche minori.

Sul versante delle interazioni, gli antinfiammatori non steroidei meritano attenzione: l’indometacina, che blocca la sintesi delle prostaglandine, attenua l’effetto ipotensivo della cicletanina, un segnale coerente con il ruolo della prostaciclina nella sua azione. Un monitoraggio regolare della pressione, della funzione renale e dei minerali del sangue permette di regolare il trattamento nel corso del tempo.