Fenofibrato

Il fenofibrato appartiene alla famiglia dei fibrati. Agisce attivando un recettore situato nel nucleo delle cellule, il PPAR-alfa (recettore alfa attivato dai proliferatori dei perossisomi), particolarmente presente nel fegato. Una volta attivato, questo recettore aumenta l’attività della lipoproteina lipasi, l’enzima che scompone i trigliceridi che circolano nel sangue, e riduce la produzione epatica di apolipoproteina C, una proteina che normalmente frena questa degradazione. In parallelo, stimola la sintesi dell’HDL e rafforza l’ossidazione degli acidi grassi tramite l’acil-CoA sintetasi.

Abbassando le VLDL, le lipoproteine che trasportano i trigliceridi dal fegato, il fenofibrato diminuisce i trigliceridi plasmatici di circa il 30 al 60 per cento. La sua azione non si limita ai trigliceridi: abbassa anche l’LDL e il colesterolo totale, facendo al contempo salire l’HDL. Questo profilo lo distingue dalle statine, che puntano in via prioritaria alla produzione del colesterolo, mentre il fibrato lavora soprattutto sul versante dei trigliceridi e delle lipoproteine che li trasportano.

Il fenofibrato è approvato dalla FDA in tre situazioni: l’ipertrigliceridemia, cioè un eccesso di trigliceridi nel sangue, l’ipercolesterolemia primaria e la dislipidemia mista, dove il colesterolo e i trigliceridi sono elevati allo stesso tempo. Risponde quindi ad anomalie lipidiche che le statine da sole non sempre correggono, in particolare quando i trigliceridi restano alti. Il suo effetto combinato, riduzione dell’LDL, del colesterolo totale e dei trigliceridi, aumento dell’HDL, ne fa uno strumento di correzione del profilo lipidico.

La prescrizione mira a riportare questi grassi circolanti verso valori che proteggono le arterie e, nelle forme molto elevate di trigliceridi, a ridurre un rischio di pancreatite che questi eccessi marcati sono riconosciuti favorire. Il medico sceglie il fenofibrato in base al bilancio lipidico e al resto della terapia. È una decisione che si inscrive nella durata: l’effetto si misura sulle analisi del sangue, non sulle sensazioni, il che spiega perché la terapia prosegua anche quando non si avverte nulla nel quotidiano.

Il fenofibrato si assume per via orale, una volta al giorno. Per la compressa da 145 mg, l’esposizione all’acido fenofibrico, la forma attiva, non differisce in modo significativo che si sia a digiuno o durante un pasto: si può quindi assumere con o senza cibo, secondo ciò che aiuta a non dimenticarlo. La regolarità conta più del momento preciso, perché l’effetto dipende da una concentrazione stabile nel sangue.

L’emivita dell’acido fenofibrico è di 20 a 23 ore, e lo stato di equilibrio, il momento in cui la concentrazione si stabilizza, viene raggiunto dopo cinque giorni di assunzione regolare. La molecola si lega al 99 per cento alle proteine del plasma e si elimina soprattutto attraverso le urine, per circa il 60 per cento. Una dose dimenticata di tanto in tanto non disfa l’equilibrio, ma un’interruzione decisa da soli fa risalire i lipidi senza segnale d’allarme: ogni modifica va discussa con il medico che segue il bilancio.

Il fegato è il primo organo da sorvegliare. Negli studi controllati contro placebo, test epatici anomali si sono verificati nell’8 per cento dei pazienti con fenofibrato, contro l’1 per cento con placebo. Nel dettaglio, l’ALT si è elevata nel 3 per cento dei pazienti contro il 2 per cento con placebo, e l’AST nel 3 per cento contro l’1 per cento. La creatina fosfochinasi (CPK), marcatore del muscolo, è aumentata nel 3 per cento contro l’1 per cento con placebo, e una rinite è stata riportata nel 2 per cento contro l’1 per cento. Questi scarti, misurati sulle analisi, guidano il ritmo del monitoraggio.

Altri effetti meritano di essere conosciuti. La creatininemia, riflesso della funzione renale, può salire con il fenofibrato, per poi tornare al suo valore di partenza dopo l’interruzione della terapia. Cali da lievi a moderati dell’emoglobina, dell’ematocrito e del numero di globuli bianchi sono stati osservati dopo l’inizio. Infine, il fenofibrato aumenta l’escrezione del colesterolo nella bile, il che può favorire la formazione di calcoli biliari, e sono stati riportati casi di pancreatite: ogni dolore addominale intenso deve portare a consultare.

Diverse associazioni richiedono vigilanza. Combinato a una statina, il fenofibrato aumenta il rischio di miopatia e di rabdomiolisi, un danno grave del muscolo. Può potenziare gli anticoagulanti di tipo cumarinico come il warfarin, con allungamento dell’INR, il che impone di sorvegliare questo parametro. Le resine chelanti degli acidi biliari riducono il suo assorbimento: va assunto almeno un’ora prima, o da quattro a sei ore dopo la resina. Con la ciclosporina o altri immunosoppressori, il rischio di tossicità renale porta a mantenere la dose efficace più bassa e a sorvegliare la funzione renale.

Il monitoraggio biologico inquadra questa terapia. Comprende la funzione epatica (ALT, AST, bilirubina totale) all’inizio e poi periodicamente, la funzione renale, la CPK, l’emocromo e un bilancio lipidico regolare. Il fenofibrato è controindicato in caso di insufficienza renale grave, definita da una clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min, di malattia epatica attiva e di malattia della colecisti preesistente; un’insufficienza renale moderata impone di adattare la dose. Questo quadro spiega perché la terapia si accompagni a prelievi di sangue regolari.

Il fenofibrato sposta un marcatore preciso del sangue: l’omocisteina. Sotto terapia, questo amminoacido aumenta, con un rialzo di circa il 44 per cento osservato in uno studio pubblicato sul Lancet. Questo rialzo è proprio del fenofibrato, laddove il gemfibrozil non lo provoca, e un confronto diretto con l’atorvastatina e la simvastatina ha mostrato che, tra queste molecole, solo il fenofibrato eleva l’omocisteina in modo significativo.

L’organismo dispone di una via per riciclare l’omocisteina: la riconverte in metionina, una reazione che si basa sul folato, la vitamina B9, con il concorso della vitamina B12. Quando il folato manca, l’omocisteina si accumula. Si trova nelle verdure a foglia verde come gli spinaci e i broccoli, nei legumi e negli agrumi come l’arancia. Questo folato resta fragile: sensibile al calore, perde gran parte del suo contenuto con la cottura prolungata. Il folato sostiene questa via di riciclo; quando il piatto fatica a coprirne il bisogno, un apporto mirato acquista senso, in aggiunta alla vostra terapia, mai al suo posto.