Teriparatide

La teriparatide è un frammento ricombinante dell’ormone paratiroideo umano, la sua porzione attiva 1-34. Si lega al recettore PTH di tipo 1, il PTH1R, un recettore accoppiato alle proteine G presente sulla superficie degli osteoblasti, degli osteociti e di cellule del rene. Legandosi ad esso, attiva all’interno della cellula le vie di segnalazione Gs e Gq, che innescano la risposta ossea.

Il suo effetto dipende soprattutto dal ritmo di somministrazione. Una singola iniezione al giorno, a bassa dose, stimola la formazione di osso più della sua distruzione. È il contrario di un’esposizione continua all’ormone paratiroideo, come nell’iperparatiroidismo, che invece favorisce il riassorbimento osseo. A livello molecolare, la teriparatide aumenta fattori pro-osteoblastici come l’IGF-1 e l’FGF2, toglie il freno che la sclerostina esercita sulla via Wnt/beta-catenina, e accresce il fattore di trascrizione Runx2, che orienta le cellule verso la linea degli osteoblasti.

La teriparatide si rivolge alle forme gravi di osteoporosi, quando il rischio di frattura è elevato. È indicata nella donna in menopausa ad alto rischio di frattura, nell’uomo affetto da osteoporosi primaria o legata a un deficit ormonale, e nell’osteoporosi provocata dai corticosteroidi. Il foglietto illustrativo descrive una stimolazione della formazione di osso nuovo sulle superfici trabecolari e corticali, mediante un’azione preferenziale sugli osteoblasti piuttosto che sugli osteoclasti.

Questa ricostruzione si traduce in meno fratture. Nello studio cardine nella donna in menopausa, il rischio di nuova frattura vertebrale è passato dal 14,3 % con placebo al 5,0 % con teriparatide, ossia una riduzione relativa di circa il 65 %. Il rischio di nuova frattura non vertebrale da fragilità è sceso dal 5,5 % al 2,6 %, ossia una riduzione relativa di circa il 53 %.

La posologia raccomandata è di 20 microgrammi al giorno, in una singola iniezione sottocutanea. Si pratica nella coscia o nella parete addominale, ogni giorno a un momento regolare. L’emivita sierica dopo l’iniezione è di circa un’ora: il prodotto passa in fretta, ed è proprio questo passaggio breve e ripetuto a portare l’effetto anabolico. La regolarità dell’assunzione conta quindi più dell’orario preciso.

Le prime iniezioni si fanno seduti o distesi, poiché può verificarsi un calo di pressione al momento di alzarsi, l’ipotensione ortostatica. Il trattamento non si interrompe di propria iniziativa, poiché il suo beneficio si basa sulla continuità. La sua durata è limitata: oltre due anni nella vita di un paziente, viene proseguito solo se il rischio di frattura resta o torna a essere elevato.

La maggior parte degli effetti segnalati resta vicina a ciò che osserva il gruppo placebo. Su 691 pazienti per braccio alla dose di 20 microgrammi, si rilevano dolori nel 21,3 % (contro il 20,5 %), dolori articolari nel 10,1 % (contro l’8,4 %), nausea nell’8,5 % (contro il 6,7 %), vertigini nell’8,0 % (contro il 5,4 %), stanchezza nell’8,7 % (contro il 6,8 %). Due effetti si distinguono un po’ di più: i crampi alle gambe, 2,6 % contro l’1,3 %, e la sincope, 2,6 % contro l’1,4 %.

L’effetto biologico più caratteristico è un aumento passeggero della calcemia, nelle quattro-sei ore successive all’iniezione. Ha interessato l’11 % delle donne e il 6 % degli uomini trattati, contro il 2 % e lo 0 % con placebo. Questa ipercalcemia è il più delle volte lieve e transitoria, e diventa persistente solo in circa il 3 % dei pazienti a 20 microgrammi al giorno. La teriparatide eleva anche l’uricemia: il 3 % dei pazienti superava il limite alto della norma contro l’1 % con placebo, senza aumento dei casi di gotta, di dolori articolari o di calcoli urinari.

L’osso che la teriparatide fabbrica ha bisogno di calcio e di vitamina D per mineralizzarsi. Negli studi, tutte le donne ricevevano ogni giorno 1000 mg di calcio e almeno 400 UI di vitamina D, e questo apporto sufficiente è raccomandato per tutta la durata del trattamento. La teriparatide aumenta l’escrezione urinaria di calcio, ma la frequenza dell’ipercalciuria osservata negli studi è rimasta comparabile a quella del placebo. Sul fosforo, gli studi a dose singola mostrano un’eliminazione urinaria passeggera e un calo lieve e transitorio del livello ematico, senza che sia comparsa alcuna ipofosfatemia negli studi clinici.

L’apporto di calcio si gestisce in funzione della calcemia. Se questa si eleva durante il trattamento, la condotta è ridurre prima il calcio apportato dagli integratori prima di aggiustare la dose di teriparatide. L’alimentazione resta il modo più semplice per fornire regolarmente il calcio di cui l’osso ha bisogno, mentre la vitamina D proviene anche dall’esposizione al sole.

Un’interazione richiede un’attenzione particolare: nei pazienti trattati con digossina, l’aumento passeggero della calcemia può favorire una tossicità di questo farmaco del cuore, i cui segni devono essere sorvegliati. Il monitoraggio biologico della teriparatide comprende un dosaggio del calcio nel sangue e nelle urine prima di iniziare, una calcemia di controllo a un mese e poi secondo il giudizio clinico, una misurazione della densità minerale ossea a un anno, e la possibilità di seguire marcatori del rimodellamento osseo come il P1NP.

Sulla sicurezza a lungo termine, è stata osservata un’aumentata incidenza di osteosarcoma nel ratto trattato, ma questo eccesso di rischio non è stato ritrovato negli studi di osservazione nell’uomo, e i dati oltre due anni di uso restano limitati. È la ragione per cui la durata del trattamento è delimitata e il suo mantenimento rivalutato in funzione del rischio di frattura.