Teriparatid

Teriparatid ist ein rekombinantes Fragment des menschlichen Parathormons, sein aktiver Abschnitt 1-34. Es bindet an den PTH-Rezeptor vom Typ 1, den PTH1R, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der an der Oberfläche von Osteoblasten, Osteozyten und Zellen der Niere vorhanden ist. Durch die Bindung aktiviert es im Inneren der Zelle die Signalwege Gs und Gq, die die Knochenantwort auslösen.

Seine Wirkung beruht vor allem auf dem Rhythmus der Verabreichung. Eine einzige Injektion pro Tag in niedriger Dosis regt den Knochenaufbau stärker an als den Abbau. Das ist das Gegenteil einer dauerhaften Belastung durch Parathormon, wie beim Hyperparathyreoidismus, die ihrerseits die Knochenresorption fördert. Auf molekularer Ebene erhöht Teriparatid pro-osteoblastische Faktoren wie IGF-1 und FGF2, löst die Bremse, die Sklerostin auf den Wnt/Beta-Catenin-Weg ausübt, und steigert den Transkriptionsfaktor Runx2, der die Zellen in Richtung der Osteoblastenlinie lenkt.

Teriparatid richtet sich an schwere Formen der Osteoporose, wenn das Frakturrisiko hoch ist. Es ist angezeigt bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, bei Männern mit primärer Osteoporose oder Osteoporose infolge eines Hormonmangels und bei durch Kortikosteroide verursachter Osteoporose. Die Fachinformation beschreibt eine Anregung der Bildung neuen Knochens an trabekulären und kortikalen Oberflächen durch eine bevorzugte Wirkung auf die Osteoblasten statt auf die Osteoklasten.

Dieser Wiederaufbau führt zu weniger Frakturen. In der Zulassungsstudie bei postmenopausalen Frauen sank das Risiko einer neuen Wirbelfraktur von 14,3 % unter Placebo auf 5,0 % unter Teriparatid, also eine relative Verringerung von etwa 65 %. Das Risiko einer neuen nicht-vertebralen Fragilitätsfraktur ging von 5,5 % auf 2,6 % zurück, also eine relative Verringerung von etwa 53 %.

Die empfohlene Dosierung beträgt 20 Mikrogramm pro Tag als einzelne subkutane Injektion. Sie wird in den Oberschenkel oder in die Bauchwand gesetzt, jeden Tag zu einem regelmäßigen Zeitpunkt. Die Serumhalbwertszeit nach der Injektion beträgt etwa eine Stunde: das Mittel geht schnell durch, und gerade dieser kurze, wiederholte Durchgang trägt die anabole Wirkung. Die Regelmäßigkeit der Einnahme zählt daher mehr als die genaue Uhrzeit.

Die ersten Injektionen erfolgen im Sitzen oder Liegen, denn ein Blutdruckabfall beim Aufstehen, die orthostatische Hypotonie, kann auftreten. Die Behandlung wird nicht von sich aus abgebrochen, denn ihr Nutzen beruht auf der Kontinuität. Ihre Dauer ist begrenzt: über zwei Jahre im Leben eines Patienten hinaus wird sie nur fortgesetzt, wenn das Frakturrisiko hoch bleibt oder erneut hoch wird.

Die meisten der gemeldeten Wirkungen bleiben nahe dem, was die Placebogruppe beobachtet. Bei 691 Patienten pro Arm in der Dosis von 20 Mikrogramm werden Schmerzen bei 21,3 % festgestellt (gegenüber 20,5 %), Gelenkschmerzen bei 10,1 % (gegenüber 8,4 %), Übelkeit bei 8,5 % (gegenüber 6,7 %), Schwindel bei 8,0 % (gegenüber 5,4 %) und Müdigkeit bei 8,7 % (gegenüber 6,8 %). Zwei Wirkungen heben sich etwas stärker ab: Beinkrämpfe, 2,6 % gegenüber 1,3 %, und Synkope, 2,6 % gegenüber 1,4 %.

Die charakteristischste biologische Wirkung ist ein vorübergehender Anstieg des Blutkalziums in den vier bis sechs Stunden nach der Injektion. Er betraf 11 % der behandelten Frauen und 6 % der behandelten Männer, gegenüber 2 % und 0 % unter Placebo. Diese Hyperkalzämie ist meist leicht und vorübergehend und wird nur bei etwa 3 % der Patienten bei 20 Mikrogramm pro Tag anhaltend. Teriparatid erhöht auch die Harnsäure im Blut: 3 % der Patienten überschritten die obere Normgrenze gegenüber 1 % unter Placebo, ohne eine Zunahme von Fällen von Gicht, Gelenkschmerzen oder Harnsteinen.

Der Knochen, den Teriparatid bildet, braucht Kalzium und Vitamin D, um zu mineralisieren. In den Studien erhielten alle Frauen täglich 1000 mg Kalzium und mindestens 400 IE Vitamin D, und diese ausreichende Zufuhr wird während der gesamten Behandlung empfohlen. Teriparatid erhöht die Kalziumausscheidung über den Urin, doch die Häufigkeit der in den Studien beobachteten Hyperkalziurie blieb mit der von Placebo vergleichbar. Beim Phosphor zeigen die Studien mit Einzeldosis eine vorübergehende Ausscheidung über den Urin und einen leichten, vorübergehenden Abfall des Blutspiegels, ohne dass in den klinischen Studien eine Hypophosphatämie aufgetreten wäre.

Die Kalziumzufuhr wird in Abhängigkeit vom Blutkalzium gesteuert. Steigt dieses unter der Behandlung an, besteht das Vorgehen darin, zunächst das über Nahrungsergänzungsmittel zugeführte Kalzium zu verringern, bevor die Teriparatid-Dosis angepasst wird. Die Ernährung bleibt der einfachste Weg, das Kalzium, das der Knochen braucht, regelmäßig bereitzustellen, wobei Vitamin D auch aus der Sonnenexposition kommt.

Eine Wechselwirkung erfordert besondere Aufmerksamkeit: bei Patienten, die mit Digoxin behandelt werden, kann der vorübergehende Anstieg des Blutkalziums eine Toxizität dieses Herzmittels begünstigen, deren Anzeichen überwacht werden müssen. Die biologische Überwachung von Teriparatid umfasst eine Bestimmung des Kalziums im Blut und im Urin vor Beginn, eine Kontroll-Kalzämie nach einem Monat und dann nach klinischem Ermessen, eine Messung der Knochenmineraldichte nach einem Jahr sowie die Möglichkeit, Marker des Knochenumbaus wie P1NP zu verfolgen.

Zur langfristigen Sicherheit wurde bei behandelten Ratten eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen beobachtet, doch dieses erhöhte Risiko wurde in Beobachtungsstudien beim Menschen nicht wiedergefunden, und die Daten über zwei Jahre Anwendung hinaus bleiben begrenzt. Das ist der Grund, warum die Behandlungsdauer eingegrenzt und ihre Fortführung in Abhängigkeit vom Frakturrisiko neu bewertet wird.