Tériparatide

Le tériparatide est un fragment recombinant de la parathormone humaine, sa portion active 1-34. Il se lie au récepteur PTH de type 1, le PTH1R, un récepteur couplé aux protéines G présent à la surface des ostéoblastes, des ostéocytes et de cellules du rein. En s’y fixant, il active à l’intérieur de la cellule les voies de signalisation Gs et Gq, qui déclenchent la réponse osseuse.

Son effet tient surtout au rythme d’administration. Une injection unique par jour, à faible dose, stimule la formation d’os davantage que sa destruction. C’est l’inverse d’une exposition continue à la parathormone, comme dans l’hyperparathyroïdie, qui elle favorise la résorption osseuse. Au niveau moléculaire, le tériparatide augmente des facteurs pro-ostéoblastiques comme l’IGF-1 et le FGF2, lève le frein de la sclérostine sur la voie Wnt/bêta-caténine, et accroît le facteur de transcription Runx2, qui oriente les cellules vers la lignée des ostéoblastes.

Le tériparatide s’adresse aux formes sévères d’ostéoporose, quand le risque de fracture est élevé. Il est indiqué chez la femme ménopausée à haut risque de fracture, chez l’homme atteint d’ostéoporose primaire ou liée à un déficit hormonal, et dans l’ostéoporose provoquée par les corticoïdes. La notice décrit une stimulation de la formation d’os neuf sur les surfaces trabéculaires et corticales, par une action préférentielle sur les ostéoblastes plutôt que sur les ostéoclastes.

Cette reconstruction se traduit par moins de fractures. Dans l’essai pivot chez la femme ménopausée, le risque de nouvelle fracture vertébrale est passé de 14,3 % sous placebo à 5,0 % sous tériparatide, soit une réduction relative d’environ 65 %. Le risque de nouvelle fracture non vertébrale de fragilité a baissé de 5,5 % à 2,6 %, soit une réduction relative d’environ 53 %.

La posologie recommandée est de 20 microgrammes par jour, en une seule injection sous-cutanée. On la pratique dans la cuisse ou dans la paroi abdominale, chaque jour à un moment régulier. La demi-vie sérique après l’injection est d’environ une heure : le produit passe vite, et c’est justement ce passage bref et répété qui porte l’effet anabolique. La régularité de la prise compte donc plus que l’horaire précis.

Les premières injections se font assis ou allongé, car une chute de tension au moment du lever, l’hypotension orthostatique, peut survenir. Le traitement ne s’interrompt pas de sa propre initiative, car son bénéfice repose sur la continuité. Sa durée est bornée : au-delà de deux ans sur la vie d’un patient, il n’est reconduit que si le risque de fracture reste ou redevient élevé.

La plupart des effets rapportés restent proches de ce qu’observe le groupe placebo. Sur 691 patients par bras à la dose de 20 microgrammes, on relève des douleurs chez 21,3 % (contre 20,5 %), des douleurs articulaires chez 10,1 % (contre 8,4 %), des nausées chez 8,5 % (contre 6,7 %), des vertiges chez 8,0 % (contre 5,4 %), une fatigue chez 8,7 % (contre 6,8 %). Deux effets se détachent un peu plus : les crampes des jambes, 2,6 % contre 1,3 %, et la syncope, 2,6 % contre 1,4 %.

L’effet biologique le plus caractéristique est une hausse passagère de la calcémie, dans les quatre à six heures suivant l’injection. Elle a touché 11 % des femmes et 6 % des hommes traités, contre 2 % et 0 % sous placebo. Cette hypercalcémie est le plus souvent légère et transitoire, et ne devient persistante que chez environ 3 % des patients à 20 microgrammes par jour. Le tériparatide élève aussi l’uricémie : 3 % des patients dépassaient la limite haute de la normale contre 1 % sous placebo, sans augmentation des cas de goutte, de douleurs articulaires ou de calculs urinaires.

L’os que le tériparatide fabrique a besoin de calcium et de vitamine D pour se minéraliser. Dans les essais, toutes les femmes recevaient chaque jour 1000 mg de calcium et au moins 400 UI de vitamine D, et cet apport suffisant est recommandé pendant tout le traitement. Le tériparatide augmente l’excrétion urinaire de calcium, mais la fréquence de l’hypercalciurie observée dans les essais est restée comparable à celle du placebo. Sur le phosphore, les études à dose unique montrent une élimination urinaire passagère et une baisse légère et transitoire du taux sanguin, sans qu’aucune hypophosphatémie soit apparue dans les essais cliniques.

L’apport en calcium se gère en fonction de la calcémie. Si celle-ci s’élève sous traitement, la conduite est de réduire d’abord le calcium apporté par les compléments avant d’ajuster la dose de tériparatide. L’alimentation reste le moyen le plus simple de fournir régulièrement le calcium dont l’os a besoin, la vitamine D venant aussi de l’exposition au soleil.

Une interaction demande une attention particulière : chez les patients traités par digoxine, la hausse passagère de la calcémie peut favoriser une toxicité de ce médicament du cœur, dont les signes doivent être surveillés. Le suivi biologique du tériparatide comporte un dosage du calcium sanguin et urinaire avant de commencer, une calcémie de contrôle à un mois puis selon le jugement clinique, une mesure de la densité minérale osseuse à un an, et la possibilité de suivre des marqueurs du remodelage osseux comme le P1NP.

Sur la sécurité à long terme, une incidence accrue d’ostéosarcome a été observée chez le rat traité, mais ce sur-risque n’a pas été retrouvé dans les études d’observation chez l’humain, et les données au-delà de deux ans d’utilisation restent limitées. C’est la raison pour laquelle la durée du traitement est encadrée et son maintien réévalué en fonction du risque de fracture.