Isoniazide

L’isoniazide è un antitubercolare e un profarmaco: deve essere attivato per diventare efficace. Questa attivazione è realizzata da un enzima del batterio stesso, la catalasi-perossidasi KatG di Mycobacterium tuberculosis. Una volta attivato, l’isoniazide forma radicali e addotti che bloccano la produzione degli acidi micolici, i lipidi che costituiscono la parete del micobatterio. Privato di questi mattoni, il batterio non può più costruire la sua parete, il che rende l’agente battericida.

Oltre alla parete, l’isoniazide inibisce anche la sintesi dei lipidi e del DNA di Mycobacterium tuberculosis. La sua azione si concentra su questo batterio, il che spiega il suo uso mirato contro la tubercolosi. Sul piano chimico, è una piccola molecola di formula C6H7N3O. Questo blocco preciso della costruzione della parete micobatterica ne fa uno dei pilastri del trattamento antitubercolare.

L’isoniazide si impiega in due situazioni. Nella tubercolosi attiva da Mycobacterium tuberculosis, la malattia è conclamata: l’isoniazide viene allora utilizzato in associazione con altri antitubercolari. Nella tubercolosi latente, il batterio è presente ma dormiente e non provoca malattia: l’isoniazide si utilizza da solo, in prevenzione, per impedire che l’infezione si risvegli.

La posologia abituale nell’adulto è di 5 mg per chilo, fino a 300 mg al giorno, in un’unica assunzione. La scelta tra monoterapia e associazione dipende quindi dal contesto, tubercolosi latente o tubercolosi attiva. In entrambi i casi, il trattamento si inserisce nella durata e si conduce con un medico.

L’isoniazide si assume per via orale, a digiuno, senza alimenti: la sua biodisponibilità diminuisce quando viene somministrato con il cibo. È quindi preferibile assumerlo a distanza dai pasti. Prendere la compressa più o meno alla stessa ora ogni giorno di assunzione aiuta a mantenere una concentrazione regolare nel sangue.

La regolarità fa tutta l’efficacia del trattamento antitubercolare, che si svolge nell’arco di più mesi. Non lo si interrompe di propria iniziativa: la decisione di sospendere o adattare spetta al medico, in particolare in funzione dei risultati della sorveglianza del fegato. Un’assunzione dimenticata o un’interruzione prematura espone al rischio di fallimento e di resistenza.

L’isoniazide viene eliminato dopo essere stato acetilato, una reazione portata dall’enzima N-acetiltransferasi 2 (NAT2). Questa acetilazione avviene a velocità variabili secondo le persone: si distinguono acetilatori rapidi e acetilatori lenti. Il rischio di lesione del fegato è più elevato negli acetilatori lenti, nei portatori di varianti della N-acetilazione, e in caso di anomalia dell’enzima CYP 2E1. Queste differenze genetiche spiegano perché uno stesso farmaco sia tollerato meglio o peggio da un paziente all’altro.

Il danno al fegato è l’effetto più sorvegliato. Il trattamento comporta un aumento transitorio delle transaminasi nel 10-20 % dei pazienti, superando 5 volte la norma nel 3-5 % di essi, il più delle volte senza sintomo. StatPearls descrive un danno epatico lieve fino al 20 % dei pazienti e un danno grave in circa l’1 %. L’epatite acuta con ittero si verifica nello 0,5-1 % dei pazienti e si rivela mortale nello 0,05-0,1 % dei casi; questo rischio cresce con l’età, da circa lo 0,5 % tra i 20 e i 35 anni all’1,5 % tra i 35 e i 50 anni, e più del 3 % oltre i 50 anni.

La neuropatia periferica riguarda meno dello 0,2 % dei pazienti in trattamento con isoniazide, ma le dosi elevate possono favorirla. È evitabile mediante la somministrazione congiunta di piridossina, la vitamina B6. In pratica, la piridossina viene data con l’isoniazide alla dose di 25-50 mg al giorno, portata a 100 mg al giorno nei pazienti che presentano già una neuropatia. La vitamina B6 è quindi il nutriente direttamente legato a questo trattamento.

Un altro effetto, più raro, è il lupus indotto dal farmaco, che si verifica fino all’1 % dei pazienti in trattamento con isoniazide. Si tratta di una reazione che in genere regredisce alla sospensione del farmaco responsabile. Conoscere questi effetti, nervi, vitamina B6 e lupus, permette di sapere cosa dipende dal trattamento e cosa merita di essere discusso con il medico.

L’isoniazide modifica l’effetto di più farmaci. Aumenta la concentrazione plasmatica della fenitoina, il che impone un adattamento della dose, e inibisce il metabolismo della carbamazepina e della teofillina, la cui concentrazione e tossicità aumentano; è riportato anche un aumento della tossicità del paracetamolo. Sul versante dell’alimentazione, occorre evitare gli alimenti e le bevande con contenuto molto elevato di tiramina o di istamina, come certi formaggi, il vino rosso e alcuni pesci come il tonno, a causa di un rischio di reazione.

Il monitoraggio biologico inquadra il trattamento. Prima di iniziare, si misurano nell’adulto l’AST, l’ALT, la bilirubina, le fosfatasi alcaline, la creatinina sierica e le piastrine; le transaminasi vengono ricontrollate 2-4 settimane dopo l’inizio nei pazienti a rischio. Si sospende l’isoniazide di fronte a qualsiasi aumento confermato dell’ALT oltre 5 volte il limite superiore della norma, o oltre 3 volte in presenza di sintomi. Una sorveglianza biochimica mensile è consigliata nei pazienti ad alto rischio, età superiore a 50 anni o epatopatia preesistente.