Isoniazid

Isoniazid ist ein Antituberkulotikum und ein Prodrug: Es muss aktiviert werden, um wirksam zu werden. Diese Aktivierung erfolgt durch ein Enzym des Bakteriums selbst, die Katalase-Peroxidase KatG von Mycobacterium tuberculosis. Nach der Aktivierung bildet Isoniazid Radikale und Addukte, die die Produktion von Mykolsäuren blockieren, den Lipiden, aus denen die Wand des Mykobakteriums besteht. Ohne diese Bausteine kann das Bakterium seine Wand nicht mehr aufbauen, was den Wirkstoff bakterizid macht.

Über die Wand hinaus hemmt Isoniazid auch die Synthese von Lipiden und DNA von Mycobacterium tuberculosis. Seine Wirkung konzentriert sich auf dieses Bakterium, was seinen gezielten Einsatz gegen Tuberkulose erklärt. Chemisch gesehen ist es ein kleines Molekül mit der Formel C6H7N3O. Diese präzise Blockade des Aufbaus der Mykobakterienwand macht es zu einer der Säulen der Tuberkulosebehandlung.

Isoniazid wird in zwei Situationen eingesetzt. Bei der aktiven Tuberkulose durch Mycobacterium tuberculosis ist die Krankheit ausgebrochen: Isoniazid wird dann in Kombination mit anderen Antituberkulotika verwendet. Bei der latenten Tuberkulose ist das Bakterium vorhanden, aber ruhend und verursacht keine Krankheit: Isoniazid wird allein zur Vorbeugung eingesetzt, um zu verhindern, dass die Infektion wieder aufwacht.

Die übliche Dosierung beim Erwachsenen beträgt 5 mg pro Kilogramm, bis zu 300 mg pro Tag, in einer einzigen Einnahme. Die Wahl zwischen Monotherapie und Kombination hängt also vom Kontext ab, latente Tuberkulose oder aktive Tuberkulose. In beiden Fällen erstreckt sich die Behandlung über einen längeren Zeitraum und wird mit einem Arzt geführt.

Isoniazid wird oral eingenommen, nüchtern, ohne Nahrung: Seine Bioverfügbarkeit sinkt, wenn es mit Nahrung verabreicht wird. Es ist daher vorzuziehen, es mit Abstand zu den Mahlzeiten einzunehmen. Die Tablette an jedem Einnahmetag ungefähr zur gleichen Uhrzeit einzunehmen hilft, eine gleichmäßige Konzentration im Blut aufrechtzuerhalten.

Die Regelmäßigkeit macht die gesamte Wirksamkeit der Tuberkulosebehandlung aus, die sich über mehrere Monate erstreckt. Man unterbricht sie nicht aus eigener Initiative: Die Entscheidung, abzusetzen oder anzupassen, liegt beim Arzt, insbesondere anhand der Ergebnisse der Leberüberwachung. Eine vergessene Einnahme oder ein vorzeitiger Abbruch birgt das Risiko von Versagen und Resistenz.

Isoniazid wird nach der Acetylierung ausgeschieden, einer Reaktion, die vom Enzym N-Acetyltransferase 2 (NAT2) getragen wird. Diese Acetylierung erfolgt je nach Person mit unterschiedlicher Geschwindigkeit: Man unterscheidet schnelle Acetylierer und langsame Acetylierer. Das Risiko einer Leberschädigung ist bei langsamen Acetylierern höher, bei Trägern von N-Acetylierungsvarianten und bei einer Anomalie des Enzyms CYP 2E1. Diese genetischen Unterschiede erklären, warum ein und dasselbe Medikament von einem Patienten zum anderen besser oder schlechter vertragen wird.

Die Leberschädigung ist die am stärksten überwachte Wirkung. Die Behandlung führt bei 10 bis 20 % der Patienten zu einem vorübergehenden Anstieg der Transaminasen, der bei 3 bis 5 % von ihnen das 5-Fache des Normalwerts übersteigt, meist ohne Symptome. StatPearls beschreibt eine leichte Leberschädigung bei bis zu 20 % der Patienten und eine schwere Schädigung bei etwa 1 %. Eine akute Hepatitis mit Gelbsucht tritt bei 0,5 bis 1 % der Patienten auf und verläuft in 0,05 bis 0,1 % der Fälle tödlich; dieses Risiko steigt mit dem Alter, von etwa 0,5 % zwischen 20 und 35 Jahren auf 1,5 % zwischen 35 und 50 Jahren und über 3 % jenseits von 50 Jahren.

Die periphere Neuropathie betrifft weniger als 0,2 % der Patienten unter Isoniazid, aber hohe Dosen können sie begünstigen. Sie ist durch die gleichzeitige Gabe von Pyridoxin, Vitamin B6, vermeidbar. In der Praxis wird Pyridoxin mit Isoniazid in einer Dosis von 25 bis 50 mg pro Tag gegeben, erhöht auf 100 mg pro Tag bei Patienten, die bereits eine Neuropathie aufweisen. Vitamin B6 ist somit der Nährstoff, der direkt mit dieser Behandlung verbunden ist.

Eine weitere, seltenere Wirkung ist der arzneimittelinduzierte Lupus, der bei bis zu 1 % der Patienten unter Isoniazid auftritt. Es handelt sich um eine Reaktion, die sich in der Regel beim Absetzen des verantwortlichen Medikaments zurückbildet. Diese Wirkungen zu kennen, Nerven, Vitamin B6 und Lupus, ermöglicht es zu wissen, was von der Behandlung herrührt und was es wert ist, mit dem Arzt besprochen zu werden.

Isoniazid verändert die Wirkung mehrerer Medikamente. Es erhöht die Plasmakonzentration von Phenytoin, was eine Dosisanpassung erfordert, und es hemmt den Stoffwechsel von Carbamazepin und Theophyllin, deren Konzentration und Toxizität ansteigen; auch eine Verstärkung der Toxizität von Paracetamol wird berichtet. Was die Ernährung betrifft, sollte man Lebensmittel und Getränke mit sehr hohem Gehalt an Tyramin oder Histamin meiden, wie bestimmte Käsesorten, Rotwein und einige Fische wie Thunfisch, wegen eines Reaktionsrisikos.

Die laborchemische Überwachung rahmt die Behandlung ein. Vor Beginn werden beim Erwachsenen AST, ALT, Bilirubin, alkalische Phosphatase, Serumkreatinin und Thrombozyten gemessen; die Transaminasen werden bei Risikopatienten 2 bis 4 Wochen nach Beginn erneut kontrolliert. Isoniazid wird bei jedem bestätigten Anstieg der ALT über das 5-Fache der oberen Normgrenze abgesetzt, oder über das 3-Fache bei Vorliegen von Symptomen. Eine monatliche biochemische Überwachung wird bei Hochrisikopatienten empfohlen, Alter über 50 Jahre oder vorbestehende Lebererkrankung.