Isoniazida

La isoniazida es un antituberculoso y un profármaco: debe activarse para volverse eficaz. Esta activación la realiza una enzima de la propia bacteria, la catalasa-peroxidasa KatG de Mycobacterium tuberculosis. Una vez activada, la isoniazida forma radicales y aductos que bloquean la producción de los ácidos micólicos, los lípidos que constituyen la pared de la micobacteria. Privada de estos ladrillos, la bacteria ya no puede construir su pared, lo que hace que el agente sea bactericida.

Más allá de la pared, la isoniazida también inhibe la síntesis de los lípidos y del ADN de Mycobacterium tuberculosis. Su acción se concentra en esta bacteria, lo que explica su uso dirigido contra la tuberculosis. En el plano químico, es una pequeña molécula de fórmula C6H7N3O. Este bloqueo preciso de la construcción de la pared micobacteriana la convierte en uno de los pilares del tratamiento antituberculoso.

La isoniazida se emplea en dos situaciones. En la tuberculosis activa por Mycobacterium tuberculosis, la enfermedad está declarada: la isoniazida se utiliza entonces en asociación con otros antituberculosos. En la tuberculosis latente, la bacteria está presente pero dormida y no provoca enfermedad: la isoniazida se utiliza sola, en prevención, para impedir que la infección se despierte.

La posología habitual en el adulto es de 5 mg por kilo, hasta 300 mg al día, en una sola toma. La elección entre monoterapia y asociación depende, pues, del contexto, tuberculosis latente o tuberculosis activa. En ambos casos, el tratamiento se inscribe en la duración y se lleva a cabo con un médico.

La isoniazida se toma por vía oral, en ayunas, sin alimentos: su biodisponibilidad disminuye cuando se administra con comida. Por lo tanto, es preferible tomarla alejada de las comidas. Tomar el comprimido más o menos a la misma hora cada día de toma ayuda a mantener una concentración regular en la sangre.

La regularidad hace toda la eficacia del tratamiento antituberculoso, que se desarrolla a lo largo de varios meses. No se interrumpe por iniciativa propia: la decisión de detener o adaptar corresponde al médico, sobre todo en función de los resultados de la vigilancia del hígado. Una toma olvidada o una interrupción prematura expone al riesgo de fracaso y de resistencia.

La isoniazida se elimina tras haber sido acetilada, una reacción llevada a cabo por la enzima N-acetiltransferasa 2 (NAT2). Esta acetilación se realiza a velocidades variables según las personas: se distinguen acetiladores rápidos y acetiladores lentos. El riesgo de lesión del hígado es más elevado en los acetiladores lentos, en los portadores de variantes de la N-acetilación y en caso de anomalía de la enzima CYP 2E1. Estas diferencias genéticas explican que un mismo medicamento sea mejor o peor tolerado de un paciente a otro.

La afectación del hígado es el efecto más vigilado. El tratamiento provoca una elevación transitoria de las transaminasas en el 10 al 20 % de los pacientes, superando 5 veces lo normal en el 3 al 5 % de ellos, la mayoría de las veces sin síntoma. StatPearls describe una afectación hepática leve en hasta el 20 % de los pacientes y una afectación grave en cerca del 1 %. La hepatitis aguda con ictericia aparece en el 0,5 al 1 % de los pacientes y resulta mortal en el 0,05 al 0,1 % de los casos; este riesgo crece con la edad, de cerca del 0,5 % entre los 20 y los 35 años al 1,5 % entre los 35 y los 50 años, y más del 3 % más allá de los 50 años.

La neuropatía periférica afecta a menos del 0,2 % de los pacientes bajo isoniazida, pero las dosis altas pueden favorecerla. Es evitable mediante la administración conjunta de piridoxina, la vitamina B6. En la práctica, la piridoxina se da con la isoniazida a la dosis de 25 a 50 mg al día, elevada a 100 mg al día en los pacientes que ya presentan una neuropatía. La vitamina B6 es, por tanto, el nutriente directamente ligado a este tratamiento.

Otro efecto, más raro, es el lupus inducido por el medicamento, que aparece en hasta el 1 % de los pacientes bajo isoniazida. Se trata de una reacción que en general remite al suspender el medicamento responsable. Conocer estos efectos, nervios, vitamina B6 y lupus, permite saber qué corresponde al tratamiento y qué merece hablarse con el médico.

La isoniazida modifica el efecto de varios medicamentos. Aumenta la concentración plasmática de la fenitoína, lo que impone una adaptación de dosis, e inhibe el metabolismo de la carbamazepina y de la teofilina, cuya concentración y toxicidad aumentan; también se ha comunicado un aumento de la toxicidad del paracetamol. Del lado de la alimentación, hay que evitar los alimentos y bebidas con un contenido muy alto de tiramina o de histamina, como ciertos quesos, el vino tinto y algunos pescados como el atún, debido a un riesgo de reacción.

El seguimiento biológico encuadra el tratamiento. Antes de comenzar, se miden en el adulto la AST, la ALT, la bilirrubina, las fosfatasas alcalinas, la creatinina sérica y las plaquetas; las transaminasas se vuelven a controlar de 2 a 4 semanas después del inicio en los pacientes de riesgo. Se detiene la isoniazida ante toda elevación confirmada de la ALT por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad, o por encima de 3 veces en presencia de síntomas. Se aconseja una vigilancia bioquímica mensual en los pacientes de alto riesgo, edad superior a 50 años o hepatopatía preexistente.