Isoniazide

L’isoniazide est un antituberculeux, et une prodrogue : il doit être activé pour devenir efficace. Cette activation est réalisée par une enzyme de la bactérie elle-même, la catalase-peroxydase KatG de Mycobacterium tuberculosis. Une fois activé, l’isoniazide forme des radicaux et des adduits qui bloquent la production des acides mycoliques, des lipides qui constituent la paroi de la mycobactérie. Privée de ces briques, la bactérie ne peut plus bâtir sa paroi, ce qui rend l’agent bactéricide.

Au-delà de la paroi, l’isoniazide inhibe aussi la synthèse des lipides et de l’ADN de Mycobacterium tuberculosis. Son action se concentre sur cette bactérie, ce qui explique son usage ciblé contre la tuberculose. Sur le plan chimique, c’est une petite molécule de formule C6H7N3O. Ce blocage précis de la construction de la paroi mycobactérienne en fait l’un des piliers du traitement antituberculeux.

L’isoniazide s’emploie dans deux situations. Dans la tuberculose active à Mycobacterium tuberculosis, la maladie est déclarée : l’isoniazide est alors utilisé en association avec d’autres antituberculeux. Dans la tuberculose latente, la bactérie est présente mais dormante et ne provoque pas de maladie : l’isoniazide s’utilise seul, en prévention, pour empêcher l’infection de se réveiller.

La posologie usuelle chez l’adulte est de 5 mg par kilo, jusqu’à 300 mg par jour, en une seule prise. Le choix entre monothérapie et association dépend donc du contexte, tuberculose latente ou tuberculose active. Dans les deux cas, le traitement s’inscrit dans la durée et se conduit avec un médecin.

L’isoniazide se prend par voie orale, à jeun, sans aliments : sa biodisponibilité diminue lorsqu’il est administré avec de la nourriture. Il est donc préférable de le prendre à distance des repas. Prendre le comprimé à peu près à la même heure chaque jour de prise aide à maintenir une concentration régulière dans le sang.

La régularité fait toute l’efficacité du traitement antituberculeux, qui se déroule sur plusieurs mois. On ne l’interrompt pas de sa propre initiative : la décision d’arrêter ou d’adapter revient au médecin, notamment en fonction des résultats de la surveillance du foie. Une prise oubliée ou un arrêt prématuré expose au risque d’échec et de résistance.

L’isoniazide est éliminé après avoir été acétylé, une réaction portée par l’enzyme N-acétyltransférase 2 (NAT2). Cette acétylation se fait à des vitesses variables selon les personnes : on distingue des acétyleurs rapides et des acétyleurs lents. Le risque de lésion du foie est plus élevé chez les acétyleurs lents, chez les porteurs de variants de la N-acétylation, et en cas d’anomalie de l’enzyme CYP 2E1. Ces différences génétiques expliquent qu’un même médicament soit mieux ou moins bien toléré d’un patient à l’autre.

L’atteinte du foie est l’effet le plus surveillé. Le traitement entraîne une élévation transitoire des transaminases chez 10 à 20 % des patients, dépassant 5 fois la normale chez 3 à 5 % d’entre eux, le plus souvent sans symptôme. StatPearls décrit une atteinte hépatique légère chez jusqu’à 20 % des patients et une atteinte sévère chez environ 1 %. L’hépatite aiguë avec ictère survient chez 0,5 à 1 % des patients et se révèle mortelle dans 0,05 à 0,1 % des cas ; ce risque croît avec l’âge, d’environ 0,5 % entre 20 et 35 ans à 1,5 % entre 35 et 50 ans, et plus de 3 % au-delà de 50 ans.

La neuropathie périphérique concerne moins de 0,2 % des patients sous isoniazide, mais les fortes doses peuvent la favoriser. Elle est évitable par l’administration conjointe de pyridoxine, la vitamine B6. En pratique, la pyridoxine est donnée avec l’isoniazide à la dose de 25 à 50 mg par jour, portée à 100 mg par jour chez les patients qui présentent déjà une neuropathie. La vitamine B6 est donc le nutriment directement lié à ce traitement.

Un autre effet, plus rare, est le lupus induit par le médicament, qui survient chez jusqu’à 1 % des patients sous isoniazide. Il s’agit d’une réaction qui régresse en général à l’arrêt du médicament responsable. Connaître ces effets, nerfs, vitamine B6 et lupus, permet de savoir ce qui relève du traitement et ce qui mérite d’en parler au médecin.

L’isoniazide modifie l’effet de plusieurs médicaments. Il augmente la concentration plasmatique de la phénytoïne, ce qui impose une adaptation de dose, et il inhibe le métabolisme de la carbamazépine et de la théophylline, dont la concentration et la toxicité augmentent ; une majoration de la toxicité du paracétamol est également rapportée. Pour l’alimentation, il faut éviter les aliments et boissons à très forte teneur en tyramine ou en histamine, comme certains fromages, le vin rouge et certains poissons tels que le thon, en raison d’un risque de réaction.

Le suivi biologique encadre le traitement. Avant de débuter, on mesure chez l’adulte l’AST, l’ALT, la bilirubine, les phosphatases alcalines, la créatinine sérique et les plaquettes ; les transaminases sont recontrôlées 2 à 4 semaines après le début chez les patients à risque. On arrête l’isoniazide devant toute élévation confirmée de l’ALT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale, ou au-delà de 3 fois en présence de symptômes. Une surveillance biochimique mensuelle est conseillée chez les patients à haut risque, âge supérieur à 50 ans ou hépatopathie préexistante.