Norgestimato

Il norgestimato è un progestinico della famiglia dei gonani, derivato dal testosterone, impiegato in associazione con l’etinilestradiolo nei contraccettivi orali combinati. È un profarmaco: una volta assunto, viene rapidamente e completamente trasformato per effetto di primo passaggio intestinale ed epatico nei suoi due metaboliti attivi, la norelgestromina e il norgestrel. Sono questi metaboliti a portare l’effetto, con emivite di eliminazione di circa 22,3 ore per la norelgestromina e 40,2 ore per il norgestrel, contro circa 15,9 ore per l’etinilestradiolo. Nel sangue circolano legati per oltre il 97 % alle proteine: la norelgestromina all’albumina, il norgestrel soprattutto alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

Il controllo dell’ovulazione si basa su un feedback negativo esercitato a livello dell’ipotalamo. Il progestinico rallenta la frequenza delle pulsazioni di GnRH, il che riduce la secrezione di FSH e di LH da parte dell’ipofisi e sopprime il picco di LH che normalmente innesca l’ovulazione. Senza questo picco, l’ovaio non rilascia un ovulo. A questo effetto centrale si aggiungono barriere periferiche: il muco cervicale si ispessisce e ostacola l’avanzamento degli spermatozoi, l’endometrio si assottiglia e il trasporto dell’ovulo nelle tube rallenta.

L’indicazione primaria dell’associazione norgestimato/etinilestradiolo è la contraccezione orale nelle donne in età fertile. Bloccando l’ovulazione e modificando il muco e l’endometrio, offre una contraccezione reversibile e prevedibile, cadenzata su cicli di 28 giorni. La sua efficacia dipende strettamente dalla regolarità dell’assunzione, il che distingue la protezione reale dalla protezione teorica.

La stessa associazione è approvata anche nel trattamento dell’acne vulgaris moderata, nelle donne dai 15 anni in su che desiderano una contraccezione e non presentano controindicazioni. Questo effetto passa attraverso la riduzione degli androgeni disponibili: l’etinilestradiolo aumenta la SHBG, che cattura una parte del testosterone circolante e riduce la sua frazione libera attiva sulla pelle. La contraccezione e il miglioramento dell’acne poggiano così sulla stessa leva ormonale.

L’assunzione avviene per via orale, una compressa al giorno, nell’ordine imposto dal blister e su cicli di 28 giorni. L’effetto degli alimenti sull’assorbimento non è stato studiato: la compressa si assume con o senza cibo, ciò che conta è la regolarità oraria. Fissare un riferimento quotidiano stabile, sempre alla stessa ora, mantiene concentrazioni costanti dei metaboliti attivi e conserva la soppressione dell’ovulazione.

Il margine di tolleranza è stretto. Le compresse devono essere assunte all’incirca alla stessa ora ogni giorno, senza superare un intervallo di 24 ore. Una dimenticanza isolata si recupera secondo le indicazioni del blister, ma la dimenticanza di due o più compresse impone una contraccezione di riserva, perché l’asse ormonale può riattivarsi e un’ovulazione tornare possibile. Il trattamento non si interrompe di propria iniziativa: ogni sospensione o cambiamento si decide con il medico o l’ostetrica che segue la contraccezione.

Negli studi clinici, le cefalee e le emicranie sono di gran lunga l’effetto più segnalato, nel 33,6 % delle donne. Seguono i disturbi mammari (8,0 %), l’infezione vaginale (7,1 %), il dolore addominale o digestivo (5,6 %), i disturbi dell’umore (3,8 %), la perdita genitale (3,2 %) e le variazioni di peso (2,5 %). I sanguinamenti intermestruali, o spotting, figurano anch’essi tra gli effetti comuni dei contraccettivi orali combinati, insieme alla nausea e alla tensione mammaria, e spesso si attenuano dopo i primi cicli.

Altri effetti sono più rari ma orientano la sorveglianza. Un aumento della pressione arteriosa si verifica in circa il 4-5 % delle donne sane, e il rischio di trombosi venosa è aumentato, soprattutto durante il primo anno di uso. Sul versante arterioso, i contraccettivi orali combinati sono associati a un aumento moderato del rischio di ictus ischemico (rischio relativo di circa 1,7) e di infarto del miocardio (rischio relativo di circa 1,6). Questi eventi restano poco frequenti in valore assoluto nelle donne giovani e senza fattori di rischio, cosa che la valutazione iniziale e il follow-up cercano di circoscrivere.

La contraccezione orale combinata sposta lo stato di diversi micronutrienti. Gli studi riportano, nelle utilizzatrici, una diminuzione di folati, riboflavina (B2), vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina E, zinco, magnesio e selenio. Il piatto lavora su questo stesso terreno. Gli spinaci, il cavolo riccio e le lenticchie apportano folati; la banana e i ceci apportano vitamina B6; i semi di zucca, le mandorle e il cioccolato fondente apportano magnesio; la carne rossa, i semi di zucca e le uova apportano zinco.

Non tutti i micronutrienti si muovono nella stessa direzione. L’integratore si concentra su quelli il cui stato scende con la contraccezione, non sull’insieme dei minerali. Un’alimentazione varia, ricca di verdure verdi, legumi, frutta a guscio e semi, copre buona parte dei bisogni che il trattamento sollecita maggiormente. Quando l’apporto quotidiano resta appena sufficiente sui nutrienti precisamente interessati, un integratore mirato acquista senso, in aggiunta alla sua contraccezione e mai al suo posto.

Diversi farmaci abbassano l’efficacia della contraccezione accelerando l’eliminazione dei suoi ormoni. Gli induttori del CYP3A4, come la fenitoina, i barbiturici, la carbamazepina, la rifampicina, il topiramato e l’iperico, diminuiscono le concentrazioni plasmatiche del contraccettivo e possono lasciar passare un’ovulazione. Gli scambi vanno in entrambe le direzioni: i contraccettivi orali combinati possono abbassare fortemente i livelli di lamotrigina, mentre alcune statine come l’atorvastatina e la rosuvastatina aumentano l’area sotto la curva dell’etinilestradiolo del 20-25 %. Ogni nuova associazione deve quindi essere segnalata al prescrittore.

Il follow-up riguarda gli effetti metabolici del trattamento. Il componente estrogenico può elevare i livelli sierici della globulina legante la tiroxina (TBG), della SHBG e della globulina legante il cortisolo, diminuire la tolleranza al glucosio e modificare il profilo lipidico. Si raccomanda una visita annuale con controllo della pressione arteriosa. Le donne prediabetiche o diabetiche sono sorvegliate da vicino per l’effetto sulla glicemia, e si valuta una contraccezione alternativa in caso di dislipidemia non controllata.