Tigeciclina

La tigeciclina è una glicilciclina, una classe derivata dalle tetracicline. Deriva dalla minociclina, sotto forma di un derivato 9-t-butilglicilamido. Il suo ruolo è bloccare la fabbricazione delle proteine di cui il batterio ha bisogno per vivere e moltiplicarsi. A tal fine, si lega in modo reversibile alla regione elicoidale H34 della subunità 30S del ribosoma, la macchina che assembla le proteine. Questo legame impedisce all’aminoacil-tRNA di entrare nel sito A del ribosoma, e la sintesi si interrompe.

La sua affinità per il ribosoma è circa cinque volte superiore a quella delle tetracicline classiche. Questo ancoraggio più solido le permette di aggirare i due grandi meccanismi di resistenza alle tetracicline: le pompe di efflusso che espellono l’antibiotico fuori dal batterio, come tet(A), e la protezione del ribosoma, come tet(M). In pratica, è generalmente batteriostatica: blocca la moltiplicazione dei batteri anziché distruggerli direttamente.

La tigeciclina è destinata all’adulto di 18 anni e oltre. È indicata nelle infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli, nelle infezioni intra-addominali complicate e nella polmonite batterica acquisita in comunità. Non è indicata nelle infezioni del piede diabetico, né nella polmonite nosocomiale o insorta sotto ventilazione. Il campo di prescrizione è dunque preciso e limitato.

Il suo uso resta strettamente regolamentato. Porta un’avvertenza incorniciata, la forma di allerta più forte: in una meta-analisi degli studi, la mortalità per tutte le cause è stata più elevata con la tigeciclina che con i trattamenti di confronto, al 4,0 % contro il 3,0 %, ossia una differenza di rischio dello 0,6 %. Deve essere riservata alle situazioni in cui non esiste nessun’altra opzione appropriata. È un antibiotico di ultima istanza, prescritto e somministrato in ospedale.

La tigeciclina non si assume per bocca. La sua biodisponibilità orale è insufficiente, si somministra unicamente per via endovenosa, in infusione da 30 a 60 minuti ogni 12 ore. È un farmaco somministrato dall’équipe curante, non una compressa che il paziente gestisce da solo con o senza pasto. Il trattamento si svolge in ambito ospedaliero, e la sua sospensione spetta al medico.

Il protocollo abituale inizia con una dose di carico di 100 mg, seguita da 50 mg ogni 12 ore. In caso di insufficienza epatica grave, allo stadio Child-Pugh C, la dose di mantenimento è abbassata a 25 mg ogni 12 ore. Nessun aggiustamento è necessario in caso di insufficienza renale, poiché l’eliminazione non passa principalmente attraverso il rene.

La tigeciclina resta a lungo nell’organismo. La sua emivita è di circa 27 ore dopo una dose singola di 100 mg, e si allunga a circa 42 ore dopo dosi ripetute di 50 mg ogni 12 ore. Si distribuisce ampiamente nei tessuti, con un grande volume di distribuzione da 7 a 10 litri per chilo. I confronti farmacocinetici con altri antibiotici ospedalieri confermano questa emivita prolungata e questo ampio volume di distribuzione.

La sua eliminazione avviene principalmente attraverso la bile, in forma immodificata. Questo percorso spiega il ruolo del fegato nella sua gestione, e giustifica l’adattamento della dose in caso di compromissione epatica grave. Il rene, al contrario, interviene poco, il che dispensa dall’aggiustare la posologia in caso di insufficienza renale.

Gli effetti indesiderati più frequenti sono digestivi. Negli studi, la nausea è comparsa nel 26 % dei pazienti, il vomito nel 18 % e la diarrea nel 12 %. Questi disturbi si spiegano in parte con la parentela con le tetracicline, e riguardano una parte importante delle persone trattate.

Sono stati segnalati altri effetti frequenti: cefalea nel 6 % dei pazienti, dolore addominale nel 6 %, e aumento dell’ALT, una transaminasi del fegato chiamata anche SGPT, nel 5 %. Un’ipoproteinemia ha colpito il 5 % dei pazienti trattati contro il 3 % con il comparatore, e un aumento dell’urea nel sangue il 3 % contro l’1 %.

Diversi parametri si sorvegliano durante il trattamento. Un calo del fibrinogeno, o ipofibrinogenemia, è stato segnalato: la scheda tecnica impone di misurare i parametri della coagulazione, tra cui il fibrinogeno, prima di iniziare, poi regolarmente durante il trattamento. Anche il fegato è oggetto di un’attenzione particolare, con aumenti della bilirubina totale, del tempo di protrombina e delle transaminasi, e casi isolati di disfunzione epatica significativa e di insufficienza epatica.

Casi di pancreatite acuta, alcuni dei quali fatali, si sono verificati con la tigeciclina: la sospensione viene presa in considerazione non appena emerge un sospetto. Dopo la commercializzazione, un’ipoglicemia sintomatica è stata osservata, in pazienti diabetici come non diabetici, e un’ipocalcemia figura tra gli effetti segnalati a una frequenza inferiore al 2 % negli studi.

La tigeciclina interagisce con il warfarin, un anticoagulante: l’uso concomitante ne diminuisce la clearance di circa il 40 % per l’R-warfarin e di circa il 23 % per l’S-warfarin. Il tempo di protrombina, o un altro test di anticoagulazione adeguato, deve allora essere sorvegliato. Come gli altri antibatterici, può anche rendere i contraccettivi orali meno efficaci.

Un effetto di classe delle tetracicline riguarda i tessuti in formazione. Utilizzata durante lo sviluppo dentale, cioè nella seconda metà della gravidanza, nella prima infanzia e nell’infanzia fino agli 8 anni, la molecola può colorare i denti in modo permanente, in tonalità giallo-grigio-marrone, e frenare in modo reversibile la crescita ossea. Questi effetti si basano sul suo legame con il calcio dei tessuti in formazione, il che esclude il suo uso in queste situazioni.