Tigecyclin

Tigecyclin ist ein Glycylcyclin, eine von den Tetracyclinen abgeleitete Klasse. Es stammt vom Minocyclin ab, in Form eines 9-t-Butylglycylamido-Derivats. Seine Aufgabe ist es, die Herstellung der Proteine zu blockieren, die das Bakterium zum Leben und Vermehren braucht. Dazu bindet es sich reversibel an die helikale Region H34 der 30S-Untereinheit des Ribosoms, der Maschine, die die Proteine zusammensetzt. Diese Bindung verhindert, dass die Aminoacyl-tRNA in die A-Stelle des Ribosoms eintritt, und die Synthese bricht ab.

Seine Affinität zum Ribosom ist etwa fünfmal höher als die der klassischen Tetracycline. Diese festere Verankerung erlaubt es ihm, die beiden großen Mechanismen der Tetracyclin-Resistenz zu umgehen: die Effluxpumpen, die das Antibiotikum aus dem Bakterium ausschleusen, wie tet(A), und den Ribosomenschutz, wie tet(M). In der Praxis wirkt es in der Regel bakteriostatisch: Es blockiert die Vermehrung der Bakterien, anstatt sie direkt zu zerstören.

Tigecyclin richtet sich an Erwachsene ab 18 Jahren. Es ist angezeigt bei komplizierten Infektionen der Haut und des Weichgewebes, komplizierten intraabdominellen Infektionen und ambulant erworbener bakterieller Pneumonie. Es ist nicht angezeigt bei Infektionen des diabetischen Fußes, ebenso wenig bei nosokomialer oder unter Beatmung aufgetretener Pneumonie. Das Verschreibungsfeld ist somit genau umrissen und begrenzt.

Sein Einsatz bleibt streng geregelt. Es trägt eine umrahmte Warnung, die stärkste Form des Warnhinweises: In einer Meta-Analyse der Studien war die Gesamtmortalität unter Tigecyclin höher als unter den Vergleichsbehandlungen, mit 4,0 % gegenüber 3,0 %, also einem Risikounterschied von 0,6 %. Es muss den Situationen vorbehalten bleiben, in denen keine andere geeignete Option besteht. Es ist ein Reserveantibiotikum, das im Krankenhaus verschrieben und verabreicht wird.

Tigecyclin wird nicht über den Mund eingenommen. Seine orale Bioverfügbarkeit ist unzureichend, es wird ausschließlich intravenös verabreicht, als Infusion von 30 bis 60 Minuten alle 12 Stunden. Es ist ein Medikament, das vom Behandlungsteam gegeben wird, keine Tablette, die der Patient selbst mit oder ohne Mahlzeit handhabt. Die Behandlung findet im Krankenhaus statt, und ihr Absetzen liegt beim Arzt.

Das übliche Protokoll beginnt mit einer Aufsättigungsdosis von 100 mg, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden. Bei schwerer Leberinsuffizienz, im Stadium Child-Pugh C, wird die Erhaltungsdosis auf 25 mg alle 12 Stunden gesenkt. Bei Niereninsuffizienz ist keine Anpassung nötig, da die Ausscheidung nicht hauptsächlich über die Niere erfolgt.

Tigecyclin bleibt lange im Körper. Seine Halbwertszeit beträgt etwa 27 Stunden nach einer Einzeldosis von 100 mg und verlängert sich auf etwa 42 Stunden nach wiederholten Dosen von 50 mg alle 12 Stunden. Es verteilt sich weit in die Gewebe, mit einem großen Verteilungsvolumen von 7 bis 10 Litern pro Kilogramm. Pharmakokinetische Vergleiche mit anderen Krankenhausantibiotika bestätigen diese verlängerte Halbwertszeit und dieses große Verteilungsvolumen.

Seine Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Galle, in unveränderter Form. Dieser Weg erklärt die Rolle der Leber bei seiner Verarbeitung und rechtfertigt die Dosisanpassung bei schwerer Leberschädigung. Die Niere hingegen ist wenig beteiligt, was eine Anpassung der Dosierung bei Niereninsuffizienz erübrigt.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Verdauungsbeschwerden. In den Studien traten bei 26 % der Patienten Übelkeit, bei 18 % Erbrechen und bei 12 % Durchfall auf. Diese Störungen erklären sich zum Teil durch die Verwandtschaft mit den Tetracyclinen, und sie betreffen einen erheblichen Anteil der behandelten Personen.

Weitere häufige Wirkungen wurden berichtet: Kopfschmerzen bei 6 % der Patienten, Bauchschmerzen bei 6 % und ein Anstieg der ALT, einer Lebertransaminase, auch SGPT genannt, bei 5 %. Eine Hypoproteinämie betraf 5 % der behandelten Patienten gegenüber 3 % unter dem Vergleichspräparat, und ein Anstieg des Blutharnstoffs 3 % gegenüber 1 %.

Mehrere Parameter werden während der Behandlung überwacht. Ein Abfall des Fibrinogens, oder Hypofibrinogenämie, wurde berichtet: Die Fachinformation verlangt, die Gerinnungsparameter, darunter das Fibrinogen, vor Beginn und dann regelmäßig während der Behandlung zu messen. Auch der Leber gilt besondere Aufmerksamkeit, mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins, der Prothrombinzeit und der Transaminasen sowie vereinzelten Fällen bedeutsamer Leberfunktionsstörung und Leberversagen.

Fälle von akuter Pankreatitis, einige davon tödlich, sind unter Tigecyclin aufgetreten: Ein Absetzen wird erwogen, sobald ein Verdacht entsteht. Nach der Markteinführung wurde eine symptomatische Hypoglykämie beobachtet, bei diabetischen wie nicht diabetischen Patienten, und eine Hypokalzämie gehört zu den in den Studien mit einer Häufigkeit unter 2 % berichteten Wirkungen.

Tigecyclin tritt mit Warfarin, einem Antikoagulans, in Wechselwirkung: Die gleichzeitige Anwendung senkt dessen Clearance um etwa 40 % für R-Warfarin und um etwa 23 % für S-Warfarin. Die Prothrombinzeit oder ein anderer geeigneter Gerinnungstest muss dann überwacht werden. Wie andere Antibakterielle kann es auch orale Verhütungsmittel weniger wirksam machen.

Ein Klasseneffekt der Tetracycline betrifft die sich bildenden Gewebe. Wird der Wirkstoff während der Zahnentwicklung angewendet, das heißt in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft, im Säuglingsalter und in der Kindheit bis zum 8. Lebensjahr, kann er die Zähne dauerhaft verfärben, in gelb-grau-braunen Tönen, und das Knochenwachstum reversibel bremsen. Diese Wirkungen beruhen auf seiner Bindung an das Kalzium der sich bildenden Gewebe, was seine Anwendung in diesen Situationen ausschließt.