Acide zolédronique

L’acide zolédronique appartient à la famille des bisphosphonates. Sa cible dans l’os est l’ostéoclaste, la cellule chargée de dégrader le tissu osseux ancien. À l’intérieur de cette cellule, il bloque une enzyme précise, la farnésyl pyrophosphate synthase, qui appartient à la voie du mévalonate. Cette enzyme fabrique des molécules indispensables à la survie et au travail de l’ostéoclaste.

En bloquant cette enzyme, le médicament empêche la prénylation de petites protéines GTPases dont l’ostéoclaste a besoin pour fonctionner. Privée de ces protéines, la cellule ne peut plus dégrader l’os minéralisé et finit par entrer en apoptose, sa mort programmée. La résorption osseuse ralentit, la perte de masse osseuse s’inverse et le squelette se solidifie.

L’acide zolédronique est indiqué dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose de la femme ménopausée, dans l’augmentation de la masse osseuse chez l’homme, dans l’ostéoporose provoquée par les corticoïdes et dans la maladie de Paget osseuse. Le point commun de ces situations est un os qui se dégrade plus vite qu’il ne se reconstruit, ce qui l’expose aux fractures.

Son bénéfice a été établi par l’essai HORIZON (Black et coll., New England Journal of Medicine, 2007). Chez la femme ménopausée ostéoporotique, une perfusion annuelle de 5 mg réduit sur 3 ans le risque de fractures vertébrales de 70 pour cent et le risque de fractures de la hanche de 41 pour cent par rapport au placebo, la hanche passant de 2,5 à 1,4 pour cent d’événements.

L’acide zolédronique s’administre par perfusion intraveineuse de 5 mg, sur une durée d’au moins 15 minutes, en milieu de soins. Le rythme est d’une perfusion par an pour traiter l’ostéoporose et d’une perfusion tous les 2 ans pour la prévention. La voie étant intraveineuse, la prise ne dépend pas des repas ni d’un horaire quotidien.

Une seule injection agit longtemps. L’élimination du sang se fait en trois phases, avec une demi-vie terminale de 146 heures, et 39 pour cent de la dose repart inchangée dans les urines en 24 heures. Le reste se fixe sur l’os puis se libère très lentement dans la circulation, ce qui explique la longue durée d’action et le rythme espacé des perfusions. Le rythme annuel entretient cette imprégnation osseuse d’une perfusion à la suivante.

L’effet le plus fréquent est une réaction dite de phase aiguë, qui survient dans les jours suivant la perfusion et ressemble à un état grippal passager : fièvre, douleurs articulaires et musculaires, maux de tête. Elle s’atténue en quelques jours et diminue aux perfusions suivantes. Sur l’ensemble du suivi de 3 ans, les effets indésirables les plus souvent rapportés dans l’essai ostéoporose sont les arthralgies chez 23,8 pour cent des patients, la fièvre chez 17,9 pour cent, les céphalées chez 12,4 pour cent, les myalgies chez 11,7 pour cent et le syndrome pseudo-grippal chez 8,8 pour cent.

Une baisse notable de la calcémie, sous 7,5 mg/dL, a concerné environ 0,2 pour cent des patients, sans forme symptomatique observée, ce qui justifie de corriger toute hypocalcémie avant la première perfusion. Deux effets rares mais sérieux ont été rapportés sous bisphosphonates, dont l’acide zolédronique : l’ostéonécrose de la mâchoire et les fractures fémorales atypiques, de faible énergie. Une douleur de cuisse ou d’aine doit conduire à évaluer une fracture fémorale incomplète.

Le médicament freine la destruction de l’os, mais la reconstruction réclame de la matière première. Une supplémentation est requise pendant le traitement : au moins 1200 mg de calcium et 800 à 1000 UI de vitamine D par jour dans l’ostéoporose. Sans ces apports, le bénéfice sur la solidité osseuse ne peut pas s’exprimer pleinement.

Cette base doit être en place avant même la première perfusion. Une hypocalcémie et une carence en vitamine D doivent être corrigées efficacement avant d’initier le traitement, car l’acide zolédronique tend à faire baisser la calcémie. L’alimentation est le moyen le plus simple et le plus durable d’entretenir ces réserves, en complément de ce que le médecin peut prescrire.

La fonction rénale se surveille avant chaque perfusion, par un dosage de la créatinine sérique et un calcul de la clairance selon la formule de Cockcroft-Gault. Le médicament est contre-indiqué en cas d’hypocalcémie, de clairance de la créatinine inférieure à 35 mL/min et d’insuffisance rénale aiguë. Ce contrôle conditionne le feu vert de chaque injection annuelle.

Certaines associations demandent de la prudence. Les autres médicaments toxiques pour le rein, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens, s’ajoutent au risque rénal. Les diurétiques de l’anse accroissent le risque d’hypocalcémie, et les aminosides peuvent prolonger l’abaissement de la calcémie. Signaler l’ensemble de ses traitements permet au médecin d’ajuster le suivi biologique.